- Распределение
- Кажущийся объем распределения при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.
- Метаболизм и выведение
- Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола.
- Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4, при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола - основной метаболит, определяемый в плазме.
- Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного введения препарата и 9 л/ч - при повторных введениях. Период полувыведения составляет 1,3 часа при повторных введениях препарата один раз в сутки. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) увеличивается при повторном введении. Это увеличение является время- и дозозависимым, что является следствием снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванных тем, что эзомепразол и/или его сульфопроизводное ингибируют изофермент CYP2C19.
- При ежедневном применении один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции эзомепразола не отмечается. При повторном внутривенном введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя плазменная максимальная концентрация составляет 4,6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при внутривенном введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом. При внутривенном введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 мин с последующим внутривенным введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При пероральном применении до 80% дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов почками, другая часть - кишечником. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.
- Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов
- Приблизительно у 2,9±1,5% населения снижена активность изофсрмента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется с помощью CYP3A4, и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола однократно в сутки средняя площадь под кривой «концентрация - время» на 100% выше, чем у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.
- У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется.
- У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация - время» для эзомепразола. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при введении препарата один раз в сутки не отмечается.
- Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.
- Применение у детей
- Изучение фармакокинетики эзомепразола у детей в возрасте от 0 до 18 лет проводилось после 3-х минутной внутривенной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (Css,max) оценивали через 5 мин после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов - через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончанию ипфузии дозы 20 мг.
- В таблице представлены результаты оценки системной экспозиции эзомепразола в виде геометрических средних (диапазона).
- Возрастная группа Доза AUC,
- мкмоль-ч/л Css.max,
- мкмоль/л
- 0-1 мес* 0,5 мг/кг (n=6) 7,5 (4,5-20,5) 3,7 (2,7-5,8)
- 1-11 мес* 1,0 мг/кг (n=6) 10,5 (4,5-22,2) 8,7 (4,5-14,0)
- 1-5 лет 10 мг (n=7) 7,9 (2,9-16,6) 9,4 (4,4-17,2)
- 6-11 лет
- 10 мг (n=7) 6,9 (3,5-10,9) 5,6 (3,1-13,2)
- 20 мг (n=8) 14,4 (7,2-42,3) 8,8 (3,4-29,4)
- 20 мг (n=6)** 10,1 (7,2-13,7) 8,1 (3,4-29,4)
- 12-17 лет
- 20 мг (n=6) 8,1 (4,7-15,9) 7,1 (4,8-9,0)
- 40 мг (n=8) 17,6 (13,1-19,8) 10,5 (7,8-14,2)
- Взрослые
- 20мг (n=22) 5,1 (1,5-11,8) 3,9 (1,5-6,7)
- 40мг (n=41) 12,6 (4,8-21,7) 8,5 (5,4-17,9)
- * Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) > 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом > 44 полных педель.
- ** Два пациента были исключены - один в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй - в связи с сопутствующим применением ингибитора изофермента CYP3A4.
- Согласно построенной модели Css,max после в/в введения эзомепразола в виде
- 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии уменьшится, в среднем, на 37%-49%, 54%-66% и 61%-72%, соответственно, во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css,max после 3-минутной инъекции.