ЭПКЛЮЗА 0,1+0,4 N28 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВЕС

Популяция пациентов(а) Продолжительность лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Эпклюза в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, с компенсированным циррозом

Пациенты с некомпенсированным циррозом Эпклюза® + рибавирин в течение 12 недель

(а) Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 3: Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза" у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Пациент Доза рибавирина*

Класс В по классификации Чайлд- Пью-Гуркотт (ЧПТ) цирроза печени у пациентов до трансплантации 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела >75 кг

Класс С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов до трансплантации

Классы В или С но классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов после трансплантации Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела >75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела >75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией но медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза1* принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эи клюза" не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы Л. В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза" оценивалась у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-I [ыо-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Дети

Рекомендуемая доза препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лег и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей младше 6 лет или в массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

1 таблетка содержит:

действующие вещества: велпатасвир 100.0 мг и софосбувир 400.0 мг; вспомогательные вещества:

Ядро таблетки: коповидон. целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;

Оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350. тальк, краситель железа оксид красный.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

• Беременность:

• Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;

• Пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericumperforatum]).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

-Совместное применение с дигоксииом;

-Совместное применение с дабигатрана этексилатом;

-Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с генофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с друг ими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

-Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликоиротеина или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифанентин):

-Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»):

-Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;

-Совместное применение с амиодароном.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Препарат Эпклюза4 не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A. отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A, и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, 01раничены. Препарат Эпклюза4 можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапий не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»). При использовании препарата Эпклюза в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликонротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза4. Совместное применение препарата Эпклюза4 с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции Препарат Эпклюза8 увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза8 и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза8 совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицисгат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобипистат/эмтрипитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и. при необходимости, корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза8 не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг - 28 шт в уп.

Обзор профиля безопасности

На основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения >10%).

связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Таблица 4: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза®

Частота Нежелательная лекарственная реакция

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто сыпь3

Нечасто ангионевротический отек3

а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Пациенты с некомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд- Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 недель (п = 90), Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель (п = 87) или Эпклюза® в течение 24 недель (п = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином. Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность препарата Эпклюза8 оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Оценка безопасности применения препарата Эпюпоза® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза® с участием взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир- содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

противовирусное средство

Поскольку препарат Эпклюза® содержит велпатасвир и софосбувир, поэтому при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами но отдельности. Возможное влияние препарата Эпклюза на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. Таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дитоксином). BCRP (розувасгатином) и ОА ГР (правастатином). Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и/или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. I [рименение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин). могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза". Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4. могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP. ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза" может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина. BCRP. ОАТР и изоферментов CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МПО). Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма. Взаимодействие препарата Эпклюза и других лекарственных средств В Таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (90% доверительный интервал (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений, повысился, понизился, в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, либо же существуют предпосылки для взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты. Таблица 5. Взаимодействия между препаратом Эпклюза® и другими лекарственными препаратами. Лекарственный препарат (терапевтическая группа) / Возможный механизм Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)а,ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный взаимодействия компонент Сmах AUC Cmin СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира. Антациды Например, Алюминия или Взаимодействие не исследовалось. Рекомендуется сделать перерыв в Магния гидроксид; Ожидается: 4 часа между приемом антацида и Кальция карбонат Софосбувир препарата Эпклюза®. Велпатасвир (Повышение pH желудка) Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов Фамотидин Софосбувир 4-> <-* Антагонисты I Ь-рецепгоров могут (40 мг однократно)/ применяться одновременно или с Велпатасвир/софосбувир временными интервалами с (100 мг/400 мг Велпатасвир 4 1 4 препаратом Эпклюза® в дозе, которая однократно)с 0.80 0,81 не превышает дозы, сопоставимые с (0,70, (0.7 L. фамотидином 40 мг дважды в сутки. Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза®11 0.91) 0,91) Циметидине Низатидин0 Ранитидин6 (Повышение pH желудка) Фамотидин Софосбувир 4 4 (40 мг однократно) / 0,77 0,80 Велпатасвир/софосбувир (0.68, (0,73, (100 мг/400 мг 0.87) 0.88) однократно)0 Велпатасвир <-> 4-> Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза® (Повышение pH желудка) Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)3'1* Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный взаимодействия компонент Сmах AUC Cmin Ингибиторы протонной помпы Омепразол Софосбувир Не рекомендуется принимать (20 мг 1 раз в сутки) / 0,66 0,71 совместно с ингибиторами протонной Велпатасвир/софосбувир (0,55, (0.60, помпы. В том случае, когда (100 мг/400 мг 0,78) 0.83) рассматривается совместный прием, однократно, на голодный Велпатасвир 1 1 препарат Эпклюза® необходимо желудок)0 0,63 0,64 принимать с едой, за 4 часа до (0,50, (0,52, ингибитора протонной помпы в Омепразол одновременно 0.78) 0,79) максимальных дозах, сопоставимых с с препаратом Эпклюза®11 20 мг омепразола. Лансопразоле Рабепразол0 Пантопразоле Эзомепразоле (Повышение pH желудка) Омепразол Софосбувир (20 мг 1 раз в стуки) / 0.79 Велпатасвир/софосбувир (0,68, (100 мг/400 мг однократно 0,92) после еды)0 Велпатасвир 1 1 0.67 0,74 Омепразол через 4 часа (0,58, (0,63, после приема препарата Эпклюза®01 0,78) 0.86) (Повышение pH желудка) ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Неизвестен эффект на концентрации Совместное применение амиодарона с амиодарона, велпатасвира И софосбувир-содержащими режимами софосбувира. может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)аЬ Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Стах AUC Cmin Дигоксин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: «->• Софосбувир Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. Дигоксин (0.25 мг однократно)* / Велпатасвир (100 мг однократно) (Ингибирование Р-гликопротеина) Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира, не изучался. Ожидается: Велпатасвир Наблюдается. Дигоксин 1,9 (1,7, 2,1) Т 1,3 (1,1, 1,6) АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Дабигатран <Софосбувир < Велпатасвир При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. Антагонисты витамина К Взаимодействие не исследовалось. При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения препаратом Эпклюза®. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается'. { Софосбувир 1 Велпатасвир Препарат Эпклюза® противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином (см. радел «Противопоказания»), Карбамазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: 1 Велпатасвир Препарат Эпклюза® противопоказан одновременно с карбамазепином (см. радел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир I 0,52 (0,43, 0,62) 1 0,52 (0,46, 0,59) Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)3'15 Активный компонент AUC Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза" Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Софосбувир 4 Велпатасвир Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином может понижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол Изучалось только взаимодействие с Корректировка дозы препарата велпатасвиром Эпклюза® или кетоконазола не Ожидается: требуется. <-> Софосбувир Кетоконазол Эффект на экспозицию кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) / не исследовался. Велпатасвир Ожидается: (100 мг однократно)1 <-> Кетоконазол Наблюдается: (Ингибирование Велпатасвир г Т Р-гликопротеина и 1,3 1,7 изоферментов системы (1,0, (1,4, цитохрома) 1.6) 2,2) Итраконазоле Вориконазоле Позаконазоле Изавуконазоле АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки), Софосбувир (400 мг однократно) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина. не изучался. Ожидается: <Рифампицин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Наблюдается: Софосбувир 1 0.23 (0,19, 0,29) I * 0,28 (0.24, 0,32) Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки) / Велпатасвир (100 мг однократно) (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина, не изучался. Ожидается: <-> Рифампицин Наблюдается: Велпатасвир 1 0.29 (0,23. 0,37) 0.18 (0.15, 0.22) Совместное применение препарата Эпклюза с рифампицином противопоказано (см. раздел « П роти вопо казан ия »). Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)а,ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Сmах AUC Cmin Рифабутин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: [ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир 1 0,64 (0,53, 0.77) 1 0,76 (0,63, 0,91) Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: | Софосбувир | Велпатасвир Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифаиентином может снижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовира дизопроксила фумарат Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmах) составило около 40-80% во время совместного применения препарата Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»). Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)сс| Эфавиренз <Г-> 4~> Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снижает концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Софосбувир Т 1,4 (1,1, 1-7) <-> Велпатасвир 0.53 (0,43, 0.64) 1 ф 0,47 (0,39. 0.57) 1 0,43 (0,36, 0,52) Эмтрицитабин/ рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)01 Рилпивирин > 4-> Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабина/ рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир Велпатасвир <-> 4-> Лека рствен ны й препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)а,ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Сmах AUC Cmin ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) + Эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)0-d Атазанавир <-> Г 1.4 (1,2, 1,6) Корректировка дозы препарата Эпклюза®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир <-> т 1,3 (1,5, 1,4) Софосбувир «-> «-> Велпатасвир Т 1.6 (1,4, 1,7) Т 2,4 (2,2, 2.6) Т 4,0 (3,6, 4,5) Дарунавир. усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) + Эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)0-1 Дарунавир «-» <-> <-> Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир «-> <-> Софосбувир 1 0,62 (0,54, 0.71 ) 1 0,72 (0,66, 0,80) Велпатасвир 1 0,76 (0,65, 0.89) <-> <-> Лопинавир. усиленный ритонавиром (4 х 200 мг/50 мг 1 раз в сутки) + Эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки) Лопинавир <-> <-> Корректировка дозы препарата Эпклюза®, логшнавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир <-> <-> <-> Софосбувир I 0.59 (0,49 0.71) 1 0,7 (0,6, 0,8) Велпатасвир 1 0,70 (0,59. 0.83) <-> т 1.6 (1,4, 1,9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг 2 раза в сутки)8 + Эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)011 Ралтегравир <-> 1 0,79 (0,42. 1,5) Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир <-> Велпатасвир <-> <-> Лека рствен н ы й препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)я,ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Сmах AUC Cmin Элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин /тенофовира алафенамида фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/ 10 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)0-d Элвитегравир Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравира/ кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира алафенамида фумарата не требуется. Кобицистаг <-> Г 2,0 (1,7, 2,5) Тенофовира алафенамид Софосбувир 1,4 (1,2, 1,5) Велпатасвир 1,3 (1,2, 1,5) т 1,5 (1,4, 1,7) т 1.6 (1,4, 1,8) Элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)0'1 Элвитегравир <-> 4-» Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравира/ кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Кобинистат <-> <-> т 1,7 (1,5, 1,9) Софосбувир <-> Велпатасвир <-> <-> т 1,4 (1,2, 1,5) Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки) Долутс гравир <-> <-> <-» Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется. Софосбувир Ч-» <-> Велпатасвир <-> <-> ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: 1 Софосбувир 1 Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза со зверобоем продырявленным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ ГМК-КоА-РЕДУКТАЗЫ Аторвастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)1* Наблюдается: Аторвастатин Т 1,7 (1,5, 1,9) т 1,5 (1,5, 1,6) Корректировка дозы препарата Эпклюза® или аторвастатина не требуется. Розувастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: <-> Софосбувир Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)а Ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Сmах AUC Cmin Розувастатин (10 мг однократно) / Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)6 (Ингибирование ОАТР1В и BCRP) Наблюдается: Розувастатин Т 2,6 (2,3, 2,9) Т 2,7 (2,5, 2,9) увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®. Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: <-> Велпатасвир Правастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: <-> Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется. Правастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)6 (Ингибирование ОАТР1В) Наблюдается: Правастатин т 1,3 d,i, 1,5) т 1.4 (1,2, 1,5) Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: <Велпатасвир Другие статины Ожидается: fСтатины Взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не могут быть исключены. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]) / Софосбувир (400 мг 1 раз/сутки)6 R-метадон <-> <-> <-> Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется. S-метадон <-> Софосбувир <-> 1,3 (1.0. 1.7) Метадон Изучалось только взаимодействие с софосбувиром. Ожидается: Велпатасвир Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на концентрации лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)а'ь Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент О max AUC Cmin ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин (600 мг однократно) / Софосбувир (400 мг однократно)' Циклоспорин Ч-> Ч-> Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг. Софосбувир Т 2,5 (1,9, 3,5) Т 4,5 (3,3, 6,3) Циклоспорин (600 мг однократно// Велпатасвир (100 мг однократно/ Циклоспорин Ч-» 4 0,88 (0,78. 1.0) Велпатасвир т 1,6 (U, 2,0) т 2,0 (1,5, 2,7) Такролимус (5 мг однократно)' / Софосбувир (400 мг однократно/ Такро тимус 1 0,73 (0,59, 0,90) t 1.1 (0,84, 1,4) Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг. Софосбувир 1 0,97 (0,65, 1,4) т 1,1 (0,81, 1.6) Такролимус Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: Велпатасвир ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг) / Софосбувир (400 мг 1 раз в сут ки)'1 Норэлгестро мин Ч-> ч-> Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел Ч-> т 1.2 (0,98. 1,5) Т 1,2 (1,0, 1,5) Этими диол лэстра Ч-> Ч-> Ч-> Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг) / Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки/ Норэлгестро мин Ч-> Ч-> ч-> Норгестрел Ч-» ч-> ч-> Этинилэстра диол Т 1,4 (1,2, U) Ч-> 0,83 (0.65, U)

1. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.00.
2. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
3. Принимаемый в составе препарата Эшфпоза®.
4. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
5. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
6. Пределы биоэквивалентности/эквивалфтности составляют 80-125%.
7. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВЕС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина. который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РН,. и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС??) софосбувира против полноразмерных ренликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС?? софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС?? софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов. составила 0,062 мкмоль для генотипа 1а: 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа За. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС?? велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕСзо велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4г, 5а и 6а, составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказываю влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия при снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8.5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (ICso).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b. 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24. 28. 30. 31, 32, 58. 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в двух или более генотипах, имели замены F28S. I.31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на > 100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. являются M28G. А92К и Y93H/N/R/W в генотипе la, А92К в генотипе lb, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а. 4а или 5а. не указывали на > 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза'* в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3. 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза" + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза" + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93II в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза" в течение 12 или 24 недель без РБВ. наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3. 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2.4 и 6. варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1,2, 4. 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A. связанным с резистентностью NS5A. реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза" в течение 12 недель (84.0% в сравнении с 96.4%).

Дети

Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказьшало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B. ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велнатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к иенуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза1* не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и старше, инфицированных ВГС, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

Пациенты в возрасте от 12 до <18 лет

Применение препарата велпатасвир/софосбувир оценивалось у 102 пациентов в возрасте от 12 до <18 лет с ВГС генотипов 1.2, 3,4 или 6. В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22.7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1,2,

3,4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВ012, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

от 2℃ до 30℃

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира. основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. 11осле приема препарата Эпклюза" внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час после приема дозы. Средние максимальные концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 часа после приема дозы. Средние максимальные концентрации велпатасвира наблюдаются через 3 часа после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС. в равновееном состоянии значения AUCo-24 софосбувира (п = 982). неактивного метаболита (GS-331007) (п = 1428) и велпатасвира (п = 1425) составили 1260. 13970 и 2970 нг»ч/мл соответственно. Значения Сmax софосбувира. неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566. 868 и 259 нг/мл соответственно. AUCo-24 и Сmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (п - 331) показатели AUCo-24 и Сmax велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

Прием однократной дозы препарата Эпклюза® с умеренно жирной пищей ( -600 ккал. 30% жира) или с пищей повышенной жирности (-800 ккат, 50% жира) приводил к повышению AUCo-inf велпатасвира на 34% и 21% соответственно и к повышению Сmax на 31% и 5% соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUCo-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на Сmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUCo-inf неактивного метаболита (GS-331007), но приводила к снижению Сmax на 25% и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза" вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза" может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [|4С]-софосбувира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [|4С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0.09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения

[ 14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Биотрансформапия

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидиого аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидиого неактивного метаболита (GS-331007), который нс поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6. CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг [|4С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы 100 мг [|4С]-велпагасвира. большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизмененный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [|4С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [|4С] составила более 92%. из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза1' составляет 0.5 и 25 часов соответственно.

После однократного приема внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг. средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила 95%. из которой приблизительно 94% и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кате, из расчета около 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5.9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза" составляет около 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значения AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира^елнатасвира in vitro Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) - нет. Велпатасвир также является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6. CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера Р-гликопротеина. BCRP. ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (ВSEP), ко-транспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчики органических катионов (ОСТ1) и почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1) или изоферменты системы цитохрома Р450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1АЕ

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров Р-гликоиротеина, BCRP. MRP2, BSEP. ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и ОСТЕ Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕЕ

Фармакокинетика у особых групп пациентов Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВЕС, в диапазоне от 18 до 82 лет возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира. Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эн клюза" по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 1.

Таблица 1: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией ночек

Пациенты без ВГС Пациенты, инфицированные ВГС

Почечная недостаточно сть легкой степени тяжести (рСКФ >50 и <80 мл/мин / 1,73 м2) Почечная недостаточно сть средней сгепени тяжести (рСКФ >30 и <50 мл/мин / 1,73 м2) Почечная недостаточно сть тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин / 1,73 м2) Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа Почечная недостаточно сть тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин / 1,73 м2) Терминальная стадия почечной недостаточно сти, когда необходимо проведение диализа

Прием дозы препарата за 1 час до проведения диализа Прием дозы препарата через 1 час после проведения диализа

Софосбувир t в 1,6 раз t в 2,1 раз Т в 2,7 раз Т в 1,3 раз Т в 1,6 раз f в ~2 раза Т в 1.8 раз

GS-331007 t в 1,6 раз t в 1,9 раз Т в 5,5 раз Т в >10 раз Т в >20 раз Т в ~7 раз Т в 18 раз

Велпатасвир - - Т в 1,5 раза - - - t в 1,4 раз

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВЕС, с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] >50 и <80 мл/мин/1.73 м2), средней (рСКФ >30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (п=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (п = 10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира. софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза* в течение 12 недель (п = 59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3 фазы. Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая некомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг/400 мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100 мг/400 мг внутрь один раз в день.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 6 лет не установлена.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза8 отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза8 заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.