ПЛАГРИЛ А 0,075+0,075 N30 КАПС С МОДИФ ВЫСВОБОЖД

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. 1 раз в сутки.

Препарат Плагрил А применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК.

Взрослые и пациенты старше 75 лет с нормальной активностью нзофермента CYP2C19.

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.

Препарат Плагрил А следует принимать но 1 таблетке один раз в сутки.

Прием препарата Плагршг А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Плагрил А следует принимать по 1 таблетке один раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью нзофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг -нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью нзофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»), Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов Дети

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил* А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Комбинированный препарат Плагрилк А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы»).

• Вторичная профилактика атеротромботических осложнении У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве:

с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

• Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК). связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, но мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК). для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит: Действующие вещества: клопидогрела гидросульфат (форма-1) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг) [в составе таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 312 мг*], ацетилсалициловая кислота 75 мг [в составе таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, 122 мг**]. *- Каждая таблетка клопидогрела, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-1) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, кроскармеллоза натрия, касторовое масло гидрогенизированное; пленочная оболочка: опадрай розовый [гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172)]. **- Каждая таблетка ацетилсалициловой кислоты, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит: действующее вещество: ацетилсалициловая кислота 75 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, лимонная кислота безводная, кремния диоксид коллоидный, стеариновая кислота; вспомогательные вещества (пленочное покрытие): гипромеллоза 6 cps, пропиленгликоль, тальк, титана диоксид; вспомогательные вещества (,кишечнорастворимая оболочка): метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (метакриловой кислоты сополимер (тип С)), макрогол 4000, тальк. Состав капсулы желатиновой твердой размера Oel: вода, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, титана диоксид (Е171), желатин. Состав черных чернил для нанесения надписи на крышечке и корпусе капсулы: этанол, изопропанол, бутанол, шеллак, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная.

• Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицплатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты.
• Мастоцитоз. при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты).
• Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»),
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью
• При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения).
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения).
• При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»).
• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта).
• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).
• При одновременном применении НПВП. в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении варфарина. гепарина, ингибиторов гликопротеина ПЬ/Ша, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),
• При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК).
• При подагре, гиперурикемии (АСК. в том числе и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови).
• При одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК. см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),
• У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие». «Особые указания»),
• При одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
• При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин. празугрел) - возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»),
• При одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид. паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность В качестве меры предосторожности препарат Плагрил® А не следует применять женщинам в период до 20-ой недели беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК не следует применять препарат женщинам с 20-ой недели беременности (возможно развитие маловодия и/или патологии почек у новорожденных - неонатальная почечная дисфункция). Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг в сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными. Период грудного вскармливания Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил® А следует прекратить, так как установлено, что АСК проникает в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение препарата Плагрил15 А с варфарином не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

В связи с наличием в составе препарата ПлагрилR А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в том числе, ингибиторы ЦОГ-2). гепарин, ингибиторы гликопротеина ПЬ/Ша. СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить.

Препарат Плагрил15 А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том. что при приеме препарата Плагршг А для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и. что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем. как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе, стоматолога) о лечении препаратом Плагрил А.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Плагрил А у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами но этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечнососудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента CYP2CI9

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19. эти тесты могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью». «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены. Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин. прасугрел). так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»), Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь

предрасположенность к кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

• У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, так как у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.

• У пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК увеличивают концентрацию уратов в крови.

• Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рея. редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.

• Этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК.

• Препарат Плагрилк А должен применяться под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) из-за риска развития гемолиза (см. разделы «С осторожностью», «Побочное действие»).

• Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов. особенно в дозах выше 2.0 г/сутки (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние па желудочно-кишечный тракт

Препарат Плагрил А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ. которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Плагрил А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ. такие как гастралгня. изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то. что при лечении препаратом Плагрил А незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктированы о том. что в случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП. включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Плагрил* А не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.

Капсулы с модифицированным высвобождением 75 мг + 75 мг - 30 шт с инструкцией по применению в уп

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44000 пациентов, в том числе более, чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ). наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPR1E. CURE. CLARITY. COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2,6%; 100-200 мг - 3.5%. >200 мг - 4.9%). так же. как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2.0%, 100-200 мг - 2.3%. >200 мг - 4,0%). У пациентов, прекративших

лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме комбинации клопидогрела АСК против 5.3% - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6.3% (монотерапия АСК).

Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел. развивается лихорадка и другие инфекционные проявления: кровотечения с летальным исходом1.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10): нечасто (> 1/1 000 и <1/100): редко (>1/10 000 и <1/1 000): очень редко ( 1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов12. кровоподтеки2, гематомы2, лейкопения1. Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <80х101)/л. но >30х1()1)/л|. уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1.

Редко: нейтропения1. включая тяжелую нейтропению (<0.45x109/л)1. угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения. требующие хирургического вмешательства1: внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1: кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения: реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния.

главным образом, конъюнктивальные2), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1.забрюшинные кровоизлияния1.

Очень редко: апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <30х10ч/л*.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения',

гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз23; апластическая анемия2'3/панцитопения2'. бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения', нейтропения3, лейкопения', гранулоцнтопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2, серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния', включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности. кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2.

Нарушения со стороны центральны/ и периферической нервной системы Нечасто', головная боль1, головокружение1 и парестезии1.

Редко: вертиго1.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений2, агевзия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто: желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1. Нечасто: тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит2 ' (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода', эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит', язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия' (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)-' и толстого кишечника (ободочная п прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит. обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное'. хронический гепатит3.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: кожная сыпь1, зуд1.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)', макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2. крапивница2, зуд2. ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2. острый генерализованный экзантематозный пустулез2. синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-спндром)2. экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин. прасугрел)2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии', аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)2.

Нарушения психики

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания2, галлюцинации2.

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит2 ', включая пурпуру Шенлейн-Геноха ', снижение артериального давления2.

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна (постмаркетннговый опыт применения): синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел2'.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)'. бронхоспазм2, интерстициальный пневмонию, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности'. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)', артралгия2, артрит2, миалгия2.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия. включая гломерулонефрит2. почечная недостаточность', острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)1.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гинекомастия2.

Общие расстройства

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка2.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2. увеличение концентрации креатинина в крови2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна (постмаркетииговый опыт применения): гипогликемия', подагра'. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): потеря слуха', шум в ушах '. Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (>1.5 г/сутки).

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ:

НЭ. которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты:

2 НЭ. которые наблюдались при применении клопидогрела;

2НЭ. которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты.

антиагрегантное средство

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью. Никорандил У пациентов, одновременно принимающих никораидил и НПВП. включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в желудочно-кишечном тракте и желудочно-кишечные кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Тромболитики Безопасность одновременного применения клопидогрела. фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той. которая наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению препарата Плагрил1* А и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы гликопротеина IIB/IIIA Между ингибиторами гликопротеина IIB/IIIA и препаратом Плагрил А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении. Гепарин По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил" А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особые указания»). Непрямые антикоагулянты Одновременный прием препарата Плагрил А и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. Нестероидные противовоспалительные препараты В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП. в том числе ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). в сочетании с препаратом Плагрил А не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью. Другая комбинированная терапия с клопидогрелом Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19. ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол. эзомепразол. флувоксамин. флуоксетин. моклобемид. вориконазол, флуконазол. тиклопидин. ципрофлоксацин. циметидин. карбамазепин. окскарбазепин. хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола. эзомепразола). не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Плагрил А. то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19. такие как пантопразол или лансопразол. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8 Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида. паклитаксела). Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами. с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при применении клопидогрела одновременно с атенололом. нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось:
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом:
• антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). несмотря на то. что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том. что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9. что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных средств, например, фенитоина. толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9. Другая комбинированная терапия с АСК Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:
• урикозуричеекие средства (лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, еульфинпиразои): требуется соблюдать осторожность, так как АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения:
• метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя. следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Плагрил' А (в связи с наличием АСК в его составе), так как АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что. в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. раздел «С осторожностью»);
• метамизол: метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
• ацетазоламид: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза:
• вакцина против ветряной оспы: рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, так как во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. раздел «Особые указания»);
• левотироксин: салицилаты. особенно в дозах более 2.0 г/сутки. могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. раздел «Особые указания);
• вальпроевая кислота: одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции;
• тсиофовир: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата н НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности;
• ингибиторы ангиотеизинпревращающего фермента (АПФ), противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреиоблокаторы. диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК. применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
• этанол: при одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК. следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК
• Диуретики. бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры. гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa и гормонозаместительная терапия В клинических исследованиях по применению клогшдогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах <325 мг. проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

Клопидогрел

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Yi2 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa. приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ. также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450. некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней н затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

А цепппсапщиловая кислота

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А:, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрпкцин. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы (ЦНС) или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК. было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК. но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии. Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных, инициированных исследователем, клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC' принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ. которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (4КВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12. в течение одного месяца были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ). Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 13.4% пациентов в группе деэскалации ДАТ и у 26.3% пациентов в группе неизмененной ДАТ (р < 0.01). Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения в группе деэскалации ДАТ.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROP1CAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ. подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения 4КВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7). а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК. У пациентов из группы замены был проведен анализ на высокую реактивность тромбоцитов. Все пациенты получали АСК. последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Управляемая замена терапии с прасугрела на клопидогрел не привела к повышению риска развития сердечно-сосудистой смерти. ОИМ и инсульта (2.5% в группе деэскалации ДАТ и 3.2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC.

от 2℃ до 25℃

Твердые желатиновые капсулы размера 01 с крышечкой белого цвета и корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета

« Dr. Reddy's» на крышечке капсулы и с маркировкой черного цвета «Plagril А» на корпусе капсулы.

Содержимое капсулы:- капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета;допускается наличие вкраплений;

круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние максимальные концентрации (Стах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема.

По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты. Стах которой в плазме крови достигается через 1 ч после приема АСК.

Благодаря быстрому гидролизу через 1.5-3 ч после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Кчопидогрел

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Ацетилсалициловая кислота

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Ее метаболит салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела. являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19 с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела. который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет

У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

Детский возраст младше 18 лет Данные отсутствуют.

Пациенты е нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19. отвечающих за промежуточный п сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил1* А между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Симптомы и печение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты

Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты 25-30 г. Плазменная концентрация салнцнлата свыше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»). При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или в противном случае ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное.

С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем pH мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.