Афинитор 5 мг 30 шт. таблетки

Лечение препаратом Афинитор* следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС. Препарат Афиниторх следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира.

Препарат Афиниторх в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС, в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии, которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность без признаков непереносимой токсичности.

Препарат Афинитор4 в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии, не следует проглатывать таблетки целиком, разжевывать или измельчать.

Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления. Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае, если она не была принята в течение 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду (см. инструкцию по применению).

Смена лекарственной формы препарата Афинитор®

Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.

При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать концентрацию эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.

Дозу препарата Афинитор* для лечения пациентов с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа.

Начальная доза препарата Лфинитор® и целевая Стт эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор®. Таблетки препарата Афинитор® различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор* с этой целью нельзя.

Дозу корректируют для достижения целевой Cmm эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

Начальная доза препарата Афинитор* и целевая Cmin эверолимуса в крови у пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС Рекомендованные начальные дозы препарата у пациентов данной категории указаны в таблице 1. Рекомендуемую начальную дозу препарата следует округлять до ближайшей дозировки диспергируемых таблеток. Для получения необходимой дозы можно комбинировать различные дозировки диспергируемых таблеток препарата Афинитор®. Дозу корректируют для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

Подробнее о подборе доз читайте в инструкции к препарату.

• Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
• Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.
• Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.
• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус 5,00 мг ; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.

• Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
• Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА.
• Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниям). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП. Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ • При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП; • у пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пыо) в случае, когда польза от приема препарата превышает зможный риск; • у пациентов до и после хирургических вмешательств; • у пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Сводная характеристика рисков Нет данных о применении препарата Афинитор® у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность. Препарат Афинитор противопоказан к применению во время беременности. Исследования у животных При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе Юмг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс. Исследования у человека Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии. Лактация Сводная характеристика рисков Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы. Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом Контрацепция Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия. Фертильность Исследования у животных В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нгч/мл и 414 нгч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта. Исследования у человека Терапия препаратом Афинитор может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола. У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

Лечение препаратом Афинитори следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.

Контрацепция

Во время терапии препаратом Афинитор* и как минимум в течение 8 недель после следует использовать надежные методы контрацепции.

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор* также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию.

Пациента следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы. У пациента с только рентгенологическими признаками неинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов) возможно продолжение лечения препаратом Афинитор® без изменения дозы препарата. В случае если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до улучшения состояния. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.

При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор- следует временно прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. раздел «Способ применения и дозы»). При повторном развитии симптомов до 3 степени следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени терапию препаратом Афинитор® следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор1* в сниженной дозе.

У пациента, получающего с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Инфекции

Препарат Афиниторк обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса (включая септический шок), дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу как у взрослых, так и у детей. Пациента следует проинформировать о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. У пациента с инфекционным заболеванием перед применением препарата Афинитор® следует провести надлежащее лечение. При подтверждении диагноза инфекционного поражения следует незамедлительно начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о временном приостановлении или полной отмене терапии препаратом.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор* следует отменить и начать соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке и ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами АПФ У пациентов, получающих одновременное лечение ингибиторами АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Стоматит

Стоматит, включая изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой полости рта, является наиболее частой НЛР у пациентов, получающих препарат Афинитор* (см. раздел «Побочное действие»). Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. В случае возникновения стоматита рекомендовано применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, чабрец (тимьян), так как они могут усугубить состояние (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует применять противогрибковые средства, если наличие грибковой инфекции не подтверждено.

В исследовании у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы полоскание полости рта бесспиртовым раствором с глюкокортикостероидом в течение первых 8 недель терапии препаратом Афинитор® в комбинации с эксеместаном позволило достигнуть клинически значимого снижения частоты и тяжести стоматита (см. раздел «Побочное действие»).

Почечная недостаточность

При применении препарата Афинитор* были отмечены случаи развития почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом. Необходимо контролировать функцию почек во время терапии препаратом, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска (см. раздел «Побочное действие»).

Лабораторные исследования и контроль

Функция почек

При применении препарата Афинитор* были отмечены случаи повышения концентрации креатинина в сыворотке крови (обычно легкой степени) и протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Афинитор11 и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая измерение концентрации мочевины в сыворотке крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию эверолимуса у пациентов с СЭГА.

Глюкоза крови

При применении препарата Афинитор® были отмечены случаи гипергликемии (см. раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Афинитор* и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частый контроль рекомендуется проводить у пациентов, одновременно получающих другие препараты, провоцирующие гипергликемию. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор®.

Липиды крови

При применении препарата Афинитор* были отмечены случаи дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию) (см. раздел «Побочное действие»). До начала лечения препаратом Афинитор* и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови. При отклонении данных показателей от нормы рекомендовано применять соответствующие средства терапии.

Гематологические нарушения

При применении препарата Афинитор* были отмечены случаи снижения концентрации гемоглобина, количества лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить развернутый анализ крови до начала терапии и периодически в течение всего лечения.

Нарушение функции печени

Экспозиция эверолимуса была выше у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пыо), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степеней (см. раздел «Фармакологические свойства»). У пациентов старше 18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение препарата не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Афинитор® противопоказан пациентам с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС, в возрасте до 18 лет с нарушением функции печени класса А, В, С по классификации Чайлд-Пью.

Вакцинация

Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В случае применения препарата Афинитор11 у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.

Заживление ран

Нарушение процесса заживления ран является класс-эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Афиниторk до и после хирургических вмешательств.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Афинитор* на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор* (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Таблетки по 5 мг - 30 штук вместе с инструкцией по применению в уп.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота >1/10) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, кожный зуд, уменьшение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель, головная боль. Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота >1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония и сахарный диабет. Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Афиниторк (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (включая часто -пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, нечасто - бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс, единичные случаи оппортунистических инфекций (например, аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В), редко - миокардит вирусной этиологии). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто -тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия; часто - гипергриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия. Нарушения психики: часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль; нечасто - потеря вкусовой чувствительности. Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век; нечасто - конъюнктивит. Нарушения со стороны сердца: нечасто - хроническая сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, кровотечения различной локализации; нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень часто - пневмонит (включая часто: пневмонит, интерстициальную болезнь легких, инфильтрацию легких; редко: альвеолярное легочное кровотечение, легочную токсичность, альвеолит), носовое кровотечение, кашель; часто - одышка; нечасто -кровохарканье, легочная эмболия; редко - острый респираторный дистресс-синдром. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто: стоматит; часто: афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта; нечасто: глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота; часто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, кожный зуд; часто - сухость кожи, поражение ногтевых пластин, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, повышенная ломкость ногтевых пластин, синдром ладонноподошвенной эри гродизэстезии, алопеция; редко - ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - нерегулярный менструальный цикл*; нечасто - аменорея.

• • у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; нечасто - некардиогенная боль в груди, медленное заживление ран. Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - снижение массы тела. Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой >1/10 (градация «очень часто», НЛР перечислены по мере снижения частоты встречаемост и): гематологические - снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения (или их сочетание - панцитопения); биохимические - повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия, снижение концентрации альбумина. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: гематологические - очень часто - лимфопению, снижение концентрации гемоглобина; часто - нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению; биохимические: очень часто - повышение концентрации глюкозы крови натощак; часто -гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови, снижение концентрации альбумина. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота >1/10; НЛР перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, кожная сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота >1/100) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки. Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Афиниторк с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1 /10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; часто - средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия. Нарушения психики: часто - бессонница, агрессивность, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - изменение восприятия вкуса. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, лимфедема. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - носовое кровотечение, пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит), диарея, рвота; часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в ротовой полости, гастрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (включая часто - сыпь, эритематозная сыпь; нечасто - генерализованная сыпь, эритема, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы, очень часто - аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто - меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение; нечасто - опсоменорея*.
• • у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности ЛГ в крови; нечасто - повышение активности ФСГ в крови. Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой >1/10 (по мере убывания частоты встречаемости) Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения. Биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Большинство из вышеуказанных НЯ были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали:

• гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто -лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения;
• биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ACT и АЛТ; нечасто - гиперхолестеринемия, повышение концентрации глюкозы крови натощак. Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею). Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом. Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса.

В пострегистрационном исследовании у пациенток в постменопаузе с гормон зависимым HER- раком молочной железы с момента начала терапии препаратом Афинитор® в дозе Юмг/сутки в комбинации с эксеместаном (25 мг/сутки) с целью уменьшения частоты возникновения и степени тяжести стоматита месгно применяли бесспиртовой раствор дексаметазона 0,5 мг/5 мл (10 мл раствора, полоскание полости рта в течение 2 минут 4 раза в сутки на протяжении 8 недель) с последующим приемом пищи не ранее чем через 1 час после полоскания. Частота возникновения стоматита >2 степени тяжести составила 2,4%, что ниже относительно ранее зарегистрированной частоты (27,4%) в клинических исследованиях у пациентов данной категории. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8%, при этом не зарегистрировано случаев стоматита 3 или 4 степени. Сводный профиль безопасности в данном исследовании был сравним с определенным ранее у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТС, за исключением явлений кандидозного поражения слизистой полости рта, которые отмечались у 2,2% пациентов в данном исследовании по сравнению с 0,2% в ранее проведенном исследовании у пациентов данной популяции. Пациенты в возрасте <18 лет У пациентов данной категории основные характер, тип и частота НЛР, выявленных в клинических исследованиях, были схожими, за исключением инфекций, которые регистрировались с более высокой частотой и тяжестью у пациентов младше 6 лет. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде. Пациенты в возрасте >65 лет НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку. Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Механизм действия

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс ЕКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от

митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС). Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечноклеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящегося к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORCl, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора.

Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли.

При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации, в том числе способствуя возникновению судорог и эпилептогенезу. mTOR регулирует синтез протеинов, а также координирует множественные нижележащие клеточные функции, которые могут влиять на нейрональную возбудимость и способствовать эпилептогенезу. Гиперактивация mTOR приводит к нейрональной дисплазии, аномальному образованию аксонов и дендритов, увеличению возбуждающих синаптических передач, уменьшению миелинизации и повреждению кортикальных структур, вызывая аномалии развития и функционирования нейронов. В доклинических исследованиях у моделей дисрегуляции mTOR головного мозга продемонстрирована способность ингибиторов mTOR, таких как эверолимус, улучшать выживаемость, способствовать подавлению судорог, предотвращать возникновение новых судорожных приступов, а также предотвращать преждевременный летальный исход. В целом эверолимус высокоактивен при данной модели ТС; эффективность по-видимому обусловлена влиянием на ингибирование mTORCl.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло.

Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

Фармакодинамика

После ежедневного применения эверолимуса внутрь в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг. У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%.

У пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС, анализ условной логистической регрессии по данным основной фазы клинического исследования показал, что увеличение Cmin, нормализированной по времени (TN-Cmm), в 2 раза приводит к увеличению шансов развития судорожного ответа в 2,172 раза в диапазоне TN-Cmin 0,97 -16,40 нг/мг, при этом значимым фактором являлась исходная частота возникновения судорог. Указанный вывод соответствует результатам линейной регрессионной модели (предсказанные значения логарифма абсолютной частоты судорог в поддерживающем периоде основной фазы), данные которой указывают на статистически значимое уменьшение абсолютной частоты возникновения судорог на 28% при двукратном увеличении TN-Cmin эверолимуса. Для определения предсказанной абсолютной частоты судорог при помощи линейной регрессионной модели значимыми факторами являлись как исходная частота судорог, так и TN-Cmin.

от 2℃ до 30℃

продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "NVR" на одной стороне и "5" на другой.

Всасывание Максимальная концентрация (Стах) эверолимуса в крови у пациентов с распространенными солидными опухолями после приема эверолимуса внутрь в форме таблеток в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Стах при ежедневном приеме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Стах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Стах снижались соответственно на 22% и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Стах на 32% и 42% соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде диспергируемых таблеток, 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7% и 29,5% соответственно с уменьшением Стах на 59,8% и 50,2% соответственно. Одновременный прием пищи, однако, не оказывал значимого влияния на профиль концентрация-время после всасывания в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм). Относительная биодоступность при применении в диспергируемых таблетках Значение AUCo-«> было эквивалентно при приеме эверолимуса в диспергируемых таблетках эверолимуса в виде водной суспензии и при приеме таблеток эверолимуса с немедленным высвобождением. Cmin эверолимуса через сутки после приема препарата была сравнима для обеих лекарственных форм. Стах эверолимуса при приеме диспергируемых таблеток была несколько ниже: от 64% до 80% от значений при приеме таблеток с немедленным высвобождением. Распределение Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73%. Концентрация эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от концентрации в цельной крови при концентрациях, регистрируемых в крови у пациентов с онкологическими заболеваниями, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь. Метаболизм Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения. Выведение Специальных исследований по изучению выведения эверолимуса у пациентов с онкологическими заболеваниями не проводилось; однако имеются соответствующие данные у пациентов, принимавших препарат после трансплантации органов. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выводилось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика в равновесном состоянии После ежедневного приема эверолимуса в форме таблеток величина AUCo-т была пропорциональна дозе при применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Стах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения Стах в плазме крови (Ттах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUCo-т и концентрацией эверолимуса в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени При применении эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз соответственно. Необходима коррекция дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушением функции почек Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с распространенными солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов. Пациенты в возрасте <18 лет

• У пациентов с СЭГА Cmin эверолимуса при приеме в форме таблеток была почти пропорциональна дозе и находилась в пределах 1,35 - 14,4 мг/м2. У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение Cmin эверолимуса, нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на увеличение клиренса эверолимуса у молодых пациентов. Пациенты в возрасте >65 лет Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не выявлено. Влияние расовой и этнической принадлежности Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

О случаях передозировки препаратом не сообщалось. В случае передозировки препаратом Афинитор* необходимо обеспечить наблюдение пациента, а также начать соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.