- Фармакокинетика: Абсорбция - высокая. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1-2 ч, Cmax у женщин выше на 20%, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - ниже на 10%; при печеночной недостаточности у больных алкогольным циррозом печени (по шкале Чайлд-Пью В) Cmax и AUC повышаются в 16 и 11 раз, соответственно.
- Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина ЛПНП сходно с таковым при применении Аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.
- Биодоступность - 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и при "первом прохождении" через печень.
- Средний объем распределения - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98%. Метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
- Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).
- Период полувыведения - 14 час. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.
- Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
- Препарат, дозировка Аторвастатин
- Доза (мг) Изменение AUC1 Изменение Cmax1
- Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг/сутки, в течение 28 дней ↑ 8,7 ↑ 10,7
- Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 9,4 ↑ 8,6
- Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ 7,88 ↑ 10,6
- Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 2,30 ↑ 2,66
- Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 5,9 ↑ 4,7
- 2Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,9 ↑ 4,3
- Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки, в течение 8 дней ↑ 4,4 ↑ 5,4
- Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,4 ↑ 2,25
- Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ 3,3 ↑ 20%
- Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,53 ↑ 2,84
- Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,3 ↑ 4,04
- Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 0,74 ↑ 2,2
- Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ 0,37 ↑ 0,16
- Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ 0,51 0
- Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 0,33 ↑ 0,38
- Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ↑ 0,15 ↓0,12
- Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг 1 раз в сутки, в течение 2 недель ↓ 0,001 ↓ 0,11
- Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель 40 мг 1 раз в сутки, в течение 28 недель Не установлено ↓ 0,26**
- Маалокс ТС® 30 мл 1 раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней ↓ 0,33 ↓ 0,34
- Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ 0,41 ↓ 0,01
- Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)3 40 мг, однократно ↑ 0,30 ↑ 2,7
- Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)3 40 мг, однократно ↓ 0,80 ↓ 0,40
- Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,35 ↓ менее 1%
- Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,03 ↑ 0,02
- 1 коэффициент изменения [(I-B)/B], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и B = фармакокинетические значения в норме;
- * При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Cmax (до 0,71 раз);
- ** Образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
- 2 Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
- 3 Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
- Повышение - «↑», снижение - «↓».
- Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
- Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка
- Препарат/Доза (мг) Изменение AUC1 Изменение Cmax1
- 80 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин 600 мг, однократно ↑ 0,03 ↓ 0,11
- 80 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, в течение 20 дней ↑ 0,15 ↑ 0,20
- 40 мг 1 раз в сутки, в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, в течение 2 месяцев
- - норэтиндрон 1 мг ↑ 0,28 ↑ 0,23
- - этинилэстрадиол 35 мкг ↑ 0,19 ↑ 0,30
- 10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней Не меняется Не меняется
- 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ 0,27 ↓ 0,18
- 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Не меняется Не меняется
- 1 коэффициент изменения [(I-B)/B], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и B = фармакокинетические значения в норме.
- Повышение - «↑», снижение - «↓».