- Лефлуномид может применяться только после тщательного медицинского обследования пациентов.
- Общие предостережения
- Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида А771726, даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохраняться серьёзные нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематоксичность или тяжёлые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезная нежелательная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организма А771726 по какой-либо другой причине, следует применять колестирамин или активированный уголь, как описано в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», и, при клинической необходимости, продолжить прием одного из них.
- При подозрении на тяжёлые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита А771726 может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.
- При одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение.
- Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является родственным соединением терифлуномида.
- Реакции со стороны печени
- Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам и выводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также может оказывать гепатотоксическое действие, пациентам с нарушением функции печени принимать лефлуномид противопоказано. У пациентов, имеющих заболевания печени, применение лефлуномида не рекомендуется.
- Необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.
- Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных реакций с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов, точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.
- До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, и впоследствии через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови.
- Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
- При подтверждённом 2-3 кратном превышении верхней границы нормы АЛТ снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя.
- Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы АЛТ сохраняется, или если имеется неподтверждённый подъем активности АЛТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, приём лефлуномида должен быть прекращён и следует начать процедуру «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
- Из-за возможных дополнительных гепатоксических реакций рекомендуется воздержаться от приема этанола при лечении лефлуномидом.
- Гематологические и иммунные реакции
- У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга, возрастает риск возникновения гематологических нежелательных реакций.
- Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.
- Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- - у пациентов, недавно принимавших или одновременно принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства или лекарственные средства с токсическим воздействием на кровь, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- - у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- - у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.
- В случае развития серьёзных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
- Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- - тяжелый иммунодефицит (например, СПИД);
- - выраженное нарушение функции костного мозга;
- - тяжелые инфекции.
- Переход на другие виды лечения
- Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания» может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустя длительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие, органотоксичность).
- Аналогичным образом недавнее лечение гепатотоксичными или гематоксичными препаратами (например, метотрексатом) может привести к увеличению числа побочных явлений, поэтому, при лечении лефлуномидом необходимо тщательно рассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приёмом данного препарата.
- Кожные реакции
- У пациентов, получающих лефлуномид, возможно развитие лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома).
- В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.
- Сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза и/или реакций со стороны слизистых оболочек у пациентов, получавших лефлуномид.
- В случае возникновения у пациента, принимающего лефлуномид любых из перечисленных реакций необходимо отменить прием препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достигнуть полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
- Инфекции
- Известно, что препараты подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами, делают пациентов более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибами и микроорганизмами, способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжёлого инфекционного заболевания может понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».
- Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно мониторировать пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за риска его реактивации.
- Реакции со стороны дыхательной системы
- При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального лёгочного процесса. Риск его возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания лёгких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, которые могут возникать остро во время лечения лефлуномидом. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего соответствующего обследования.
- Периферическая нейропатия
- Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема лефлуномида разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась.
- Возраст старше 60 лет, сопутствующий приём нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск развития периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры «отмывания», описанной в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
- Артериальное давление
- Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение.
- Рекомендации для мужчин
- Отсутствуют подтверждения повышенного риска фетотоксичного действия (связанного с токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при применении лефлуномида мужчинами. Экспериментальные исследования на животных по оценке специфического риска этого нежелательного эффекта не проводились. Для максимального уменьшения возможного риска при планировании беременности необходимо прекратить прием лефлуномида и пройти процедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».
- Почечная недостаточность
- В настоящее время недостаточно опыта недостаточно для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушенной функцией почек. При назначении лефлуномида пациентам данной категории следует соблюдать осторожность. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 обладает высокой связью с белками крови.
- Искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция
- Во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активным метаболитом лефлуномида) возможно искажение результатов определения содержания в сыворотке крови ионизированного кальция в виде ложного снижения данного показателя. Искажение проявляется при использовании определенного оборудования для оценки содержания ионизированного кальция (в частности, анализатора газового состава крови). Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в сыворотке крови с поправкой на уровень общего альбумина.
- Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания
- Необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы, например, головокружения, в связи с чем, при возникновении такого рода нежелательных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.