- В 16-ти недельных плацебо контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ? 2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с традиционными базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и головная боль (3,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий герпес (1,4%). В 16-ти недельных плацебо контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит наиболее часто (встречаемость у ? 2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами для местного применения) наблюдались те же нежелательные реакции, что и в клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит, за исключением повышения ЛПНП (13,2%) и простого герпеса (6,1%). У пациентов, принимавших барицитиниб по показанию атопический дерматит, опоясывающий герпес встречался очень редко.
- Ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Представленные данные по нежелательным реакциям являются обобщенными для двух показаний (если не указано иное): ревматоидный артрит и атопический дерматит. В том случае, если частота встречаемости нежелательной реакции по одному из показаний существенно отличается, данные указаны в сносках.
- Инфекции и инвазии
- Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей.
- Часто: опоясывающий герпесb, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей, пневмонияd.
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Часто: тромбоцитоз >600 ?109 клеток/лa,d.
- Нечасто: нейтропения <1?109 клеток/лa.
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Очень часто: гиперхолестеринемияa.
- Нечасто: гипертриглицеридемияa.
- Нарушения со стороны нервной системы
- Часто: головная боль.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Часто: тошнотаd, боль в животе.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- Часто: повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) ?3?ВГН (верхняя граница нормы)a,d.
- Нечасто: повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ) ?3?ВГНa.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Часто: сыпь, акнес.
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Нечасто: отек лица, крапивница.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
- Нечасто: легочная эмболия.
- Нарушения со стороны сосудов
- Нечасто: тромбоз глубоких вен.
- Изменения результатов лабораторных исследований
- Часто: повышение концентрации креатинфосфокиназы >5?ВГН a, c.
- Нечасто: увеличение массы тела.
- a Включает изменения, обнаруженные во время лабораторных исследований.
- b Частота случаев опоясывающего герпеса основана на клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит.
- с Частота случаев акне и повышения концентрации креатинфосфокиназы >5?ВГН рассчитана на основании объединенных данных клинических исследований по показаниям ревматоидный артрит и атопический дерматит. У пациентов, получавших барицитиниб в ходе клинических исследований по показанию ревматоидный артрит, данные нежелательные реакции встречались нечасто.
- d Частота случаев развития пневмонии, тромбоцитоза >600?109 клеток/л, тошноты и повышения концентрации АЛТ ?3?ВГН рассчитана на основании объединенных данных клинических исследований по показаниям ревматоидный артрит и атопический дерматит. У пациентов, получавших барицитиниб в ходе клинических исследований по показанию атопический дерматит, данные нежелательные реакции встречались нечасто. Описание некоторых нежелательных реакций
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта В клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит у пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель частота случаев развития тошноты была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (9,3%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (6,2%) или препаратом Олумиант (4,4%). Чаще всего тошнота наблюдалась в течение первых 2 недель лечения. В 16-ти недельных клинических исследованиях по показанию атопический дерматит в группе пациентов, получавших Олумиант, тошнота встречалась у 0,8% пациентов. В 16-ти недельных контролируемых исследованиях по показанию ревматоидный артрит боль в животе встречалась у 2,1% пациентов, получавших Олумиант 4 мг, и у 1,4 % пациентов, получавших плацебо. Частота встречаемости боли в животе в клинических исследованиях по показанию атопический дерматит была схожей. Данная нежелательная реакция обычно была легкой, кратковременной, не связанной с инфекционными или воспалительными желудочно-кишечными расстройствами и не приводила к прерыванию лечения.
- Инфекции
- Ревматоидный артрит В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 101 в группе пациентов, получавших Олумиант по сравнению с 83 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью до 16 недель, где исследовали обе дозы препарата, инфекции наблюдались при применении дозы 4 мг у 31,9% пациентов, при применении дозы 2 мг у 28,8% пациентов и при применении плацебо у 24,1% пациентов. Нежелательные реакции, связанные с инфекциями, при применении препарата Олумиант и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 14,7% - при применении препарата Олумиант, 11,7% - при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей 3,4% - при применении препарата Олумиант, 2,7 % - при применении плацебо; гастроэнтерит 1,6% - при применении препарата Олумиант, 0,8% - при применении плацебо; простой герпес 1,8% - при применении препарата Олумиант, 0,7% - при применении плацебо; опоясывающий герпес 1,4% - при применении препарата Олумиант, 0,4% - при применении плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 52 недель клинического исследования частота случаев развития инфекций верхних дыхательных путей была выше при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (26,0%) по сравнению с монотерапией метотрексатом (22,9%) или препаратом Олумиант (22,0%).
- Частота серьезных инфекций при применении препарата Олумиант (1,1%) была сходной с таковой при применении плацебо (1,2%). В группе пациентов, получавших Олумиант, наиболее распространенными серьезными инфекциями были опоясывающий герпес и воспаление подкожной клетчатки. При длительном применении препарата частота развития серьезных инфекций не менялась. Общая частота серьезных инфекций составляла 3,2 на 100 пациенто-лет.
- Атопический дерматит В контролируемых клинических исследованиях на протяжении 16 недель частота всех инфекций (количество пациентов с 1 и более событием на 100 пациенто-лет) составляла 155 в группе пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, по сравнению с 118 в группе пациентов, получавших плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях длительностью 16 недель инфекции наблюдались при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг у 31,5% пациентов, при применении Олумианта в дозе 2 мг у 29,8% пациентов и при применении плацебо у 24,2% пациентов. Нежелательные реакции, связанные с инфекциями, при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг и плацебо зафиксированы со следующей частотой: инфекции верхних дыхательных путей 17,5% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 14,1% - при применении плацебо; инфекции мочевыводящих путей 2,0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,8% - при применении плацебо; гастроэнтерит 1,2% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,5% - при применении плацебо; простой герпес 6,1% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 2,7% - при применении плацебо; опоясывающий герпес 0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,3% - при применении плацебо; пневмония 0% - при применении препарата Олумиант 4 мг, 0,1% - при применении плацебо. В клинических исследованиях по показанию атопический дерматит частота развития инфекций в целом была схожей с частотой в клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит, за исключением пневмонии (которая в КИ по атопическому дерматиту встречалась нечасто) и опоясывающего герпеса (который в КИ по атопическому дерматиту встречался очень редко). В группе пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, инфекции кожи, требующие лечения антибиотиками, встречались реже по сравнению с группой плацебо (3,4% против 4,4% соответственно). Доля пациентов, у которых развились серьезные инфекции, в группе Олумианта 4 мг и плацебо была одинаковой и составила 0,6. Общая частота развития серьезных инфекций при применении барицитиниба в клинических исследованиях по показанию атопический дерматит составила 2,1 на 100 пациенто-лет.
- Повышение концентрации трансаминаз печени При проведении 16-ти недельных контролируемых исследований по показанию ревматоидный артрит наблюдалось повышение концентрации AЛT и АСТ в 3 раза и более относительно ВГН у 1,4% и 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, по сравнению с 1,0% и 0,8% пациентов, получавших плацебо. У пациентов, ранее не получавших лечение, применение комбинированной терапии препаратом Олумиант с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами, такими как метотрексат, приводило к увеличению частоты повышения концентрации трансаминаз печени. В течение 52 недель повышение концентрации AЛT и AСT (в 3 раза и более по сравнению с ВГН) чаще отмечалось при применении комбинированной терапии метотрексатом и препаратом Олумиант (7,5% и 3,8%), чем в случае монотерапии метотрексатом (2,9% и 0,5%) или монотерапии препаратом Олумиант (1,9% и 1,3%). При проведении 16-ти недельных контролируемых исследований по показанию атопический дерматит повышение концентрации AЛT и АСТ в 3 раза и более по сравнению с ВГН встречалось нечасто: у 0,2% и 0,5% пациентов, получавших препарат Олумиант 4 мг, по сравнению с 0,8% и 0,8% пациентов, получавших плацебо. Для обоих показаний большинство случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и кратковременными. Характер и частота повышения концентрации АЛТ и/или АСТ не менялись, в том числе и при проведении дополнительного долгосрочного исследования.
- Повышение концентрации липидов В клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной дозозависимого повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, триглицериды, ЛПНП и ЛПВП. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении долгосрочного исследования. В ходе клинических исследований с применением обеих доз препарата вплоть до 16-ти недель наблюдалось дозозависимое повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более: у 48,8% пациентов - при применении дозы 4 мг, у 34,7% пациентов - при применении дозы 2 мг и у 17,8% пациентов - при применении плацебо. Повышенная концентрация ЛПНП снижалась до исходных значений (зафиксированных до начала клинического исследования) в ответ на применение статинов. В клинических исследованиях по показанию атопический дерматит было выявлено, что терапия барицитинибом являлась причиной повышения концентрации липидов, включая общий холестерин, ЛПНП и ЛПВП. Повышение концентрации липидов наблюдалось на 12 неделе после начала терапии, далее среднее значение общего холестерина и ЛПНП повышалось до 52 недели. Изменений в соотношении ЛПНП/ЛПВП не наблюдалось. В контролируемых исследованиях вплоть до 16 недели не было выявлено зависимости повышения концентрации общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП от дозы препарата. Концентрация триглицеридов не повышалась. При проведении контролируемых клинических исследований в течение 16 недель при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг и плацебо наблюдались следующие изменения:
- • Повышение концентрации общего холестерина до 5,17 ммоль/л и более:
- o ревматоидный артрит: у 49,1% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 15,8% пациентов - при применении плацебо;
- o атопический дерматит: у 20,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 10,0% пациентов - при применении плацебо.
- • Повышение концентрации ЛПНП до 3,36 ммоль/л и более:
- o ревматоидный артрит: у 33,6% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 10,3% пациентов - при применении плацебо;
- o атопический дерматит: у 13,2% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 6,3% пациентов - при применении плацебо.
- • Повышение концентрации ЛПВП до 1,55 ммоль/л и более:
- o ревматоидный артрит: у 42,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 13,8% пациентов - при применении плацебо;
- o атопический дерматит: у 25,3% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 14,7% пациентов - при применении плацебо.
- • Повышение концентрации триглицеридов до 5,65 ммоль/л и более:
- o ревматоидный артрит: у 0,4% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 0,5% пациентов - при применении плацебо;
- o атопический дерматит: у 0,7% пациентов - при применении препарата Олумиант, у 0,8% пациентов - при применении плацебо.
- Креатинфосфокиназа (КФК) В контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит повышение концентрации КФК вплоть до 16-ой недели было нечастым. Значительное повышение (более, чем в 5 раз по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0,8% пациентов, получавших препарат Олумиант, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо. Повышение концентрации КФК носило дозозависимый характер. Показатель повышался в 5 и более раз по сравнению с ВГН у 1,5% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 0,8% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 0,6% пациентов - при применении плацебо. В контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит повышение концентрации КФК вплоть до 16-ой недели было частым и встречалось у 3,3% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 4 мг, у 2,5% пациентов - при применении препарата Олумиант в дозе 2 мг и у 1,9% пациентов - при применении плацебо. Для обоих показаний большинство случаев повышения концентрации КФК были временными и не требовали прекращения лечения. При проведении клинических исследований как по показанию ревматоидный артрит, так и по показанию атопический дерматит не было зарегистрировано подтвержденных случаев рабдомиолиза. Повышение концентрации креатинфосфокиназы наблюдалось на 4 неделе после начала терапии и сохранялось в дальнейшем, в том числе и при проведении дополнительных долгосрочных исследований.
- Нейтропения В контролируемых клинических исследованиях как по показанию ревматоидный артрит, так и по показанию атопический дерматит вплоть до 16-ой недели наблюдалось снижение числа нейтрофилов ниже 1?109 клеток/л у 0,2% пациентов, получавших Олумиант (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо). Не было выявлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций. Однако в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов до менее 1?109 клеток/л в ходе клинического исследования лечение прекращали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.
- Тромбоцитоз В контролируемых клинических исследованиях по показанию ревматоидный артрит увеличение числа тромбоцитов выше 600?109 клеток/л вплоть до 16-ой недели наблюдалось у 2,0% пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В контролируемых клинических исследованиях по показанию атопический дерматит увеличение числа тромбоцитов выше 600?109 клеток/л вплоть до 16-ой недели наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших Олумиант в дозе 4 мг, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Частота развития тромбоцитоза в ходе клинических исследований была выше среди пациентов с ревматоидным артритом. Среди пациентов с атопическим дерматитом тромбоцитоз встречался нечасто. Не было выявлено взаимосвязи между увеличением числа тромбоцитов и нежелательными реакциями тромботического характера. Характер и частота повышения количества тромбоцитов не менялись, в том числе и при проведении долгосрочных исследований.
- Необходимо сообщать обо всех нежелательных реакциях, зафиксированных в постмаркетинговом периоде. Это позволит непрерывно контролировать соотношение пользы и риска от применения лекарственного препарата. Врачам следует сообщать обо всех зафиксированных нежелательных реакциях.