- Время, превышающее минимальную подавляющую концентрацию (Т > МПК), считается основным определяющим фактором эффективности амоксициллина.
- Механизмы резистентности
- Основными механизмами резистентности к амоксициллину являются:
- • ферментативная инактивация бета-лактамазами;
- • мутация ПСБ, в результате чего уменьшается сродство антибиотика к мишени.
- Непроницаемость бактериальной клеточной стенки или активное выведение антибиотика из клетки (эффлюкс) могут вызвать бактериальную резистентность или способствовать этому у грамотрицательных бактерий.
- Распространенность резистентности может варьировать в зависимости от географического расположения и с течением времени для определенных видов. Желательно ориентироваться на локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность такова, что эффективность лекарственного средства при лечении конкретных типов инфекций вызывает сомнения.
- Пограничные значения МПК
- Пограничные значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для амоксициллина согласно критериям Европейского Комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), версия 5.0:
- Микроорганизмы Пограничное значение МПК (мг/л)
- Чувствительный ≤ Резистентный >
- Enterobacteriaceae 81 8
- Staphylococcиs spp. примечание2 примечание2
- Enterococcиs spp.3 4 8
- Стрептококки группы А, В, С и G примечание4 примечание4
- Streptococcиs рnеитоniае примечание5 примечание5
- Стрептококки группы Viridans 0,5 2
- Haemophilиs inflиenzae 26 26
- Moraxella catarrhalis примечание7 примечание7
- Neisseria meningitidis 0,125 1
- Грамположительные анаэробы за исключением Clostridium difficile8 4 8
- Грамотрицательные анаэробы8 0,5 2
- Helicobacter pylori 0,1259 0,1259
- Pasteиrella тиltocida 1 1
- Невидоспецифические пограничные значения10 2 8
- 1 Штаммы Enterobacteriaceae дикого типа относятся к категории чувствительных к аминопенициллинам. В некоторые странах изоляты Е. coli и Р. mirabilis дикого типа относятся к умеренно-резистентным. В этом случае используется пограничное значение МПК S≤ 0,5 мг/л.
- 2 Большинство стафилококков вырабатывают пенициллиназы и являются устойчивыми к амоксициллину. Метициллин-резистентные штаммы стафилококов, за редким исключением, устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам.
- 3 Чувствительность к амоксициллину оценивается по ампициллину.
- 4 Чувствительность стрептококков групп А, В, С и G к пенициллинам оценивается на основании их чувствительности к бензилпенициллину.
- 5 Пограничные значения относятся к изолятам, выделенным при всех типах инфекции, кроме менингита. Если изолят оценивается как умеренно-резистентный к ампициллину, не следует назначать амоксициллин перорально. Чувствительность оценивается по МПК ампициллина.
- 6 Пограничные значения основаны на внутривенном введении. Штаммы, вырабатывающие бета-лактамазы, относятся к резистентным.
- 7 Микроорганизмы, вырабатывающие бета-лактамазы, относятся к резистентным.
- 8 Чувствительность к амоксициллину оценивается по чувствительности к бензилпенициллину.
- 9 Пограничные значения установлены на уровне значения эпидемиологической точки отсечения (ECOFF), которое разграничивает изоляты дикого типа от изолятов со сниженной чувствительностью.
- 10 Невидоспецифические пограничные значения основаны на дозах от 0,5 г 3 или 4 раза в сутки (от 1,5 до 2 г/сутки).
- Чувствительность микроорганизмов к амоксициллину in vitro
- Обычно чувствительные микроорганизмы
- Грамположительные аэробы:
- Enterococcиs faecalis
- Бета-гемолитические стрептококки (группы А, В, С и G)
- Listeria тonocytogenes
- Микроорганизмы, которые могут иметь механизмы приобретенной резистентности к амоксициллину
- Грамотрицательные аэробы :
- Escherichia coli
- Haeтophilиs injlиenzae
- Helicobacter pylori
- Proteиs тirabilis
- Salтonella typhi
- Salтonella paratyphi
- Pasteиrella тиltocida
- Грамположительные аэробы Коагулазоотрицательные стафилококки Staphylococcиs aиreus £
- Streptococcиs рпеитопiае
- Группа Streptococcиs viridans
- Грамположительные аэробы:
- Clostridiит spp.
- Грамотрицательные аэробы:
- Fusobacteriит spp.
- Другие:
- Borrelia bиrgdorferi
- Микроорганизмы с природной резистентностью ţ
- Грамположительные аэробы:
- Enterococcиs fаесiитţ
- Грамотрицательные аэробы:
- Acinetobacter spp.
- Enterobacter spp.
- Klebsiella spp.
- Pseиdomonas spp.
- Грамотрицательные аэробы:
- Bacteroides spp. (многие штаммы Bacteroides fragilis устойчивы)
- Другие:
- Chlamydia spp
- Mycoplasma spp.
- Legionella spp.
- ţ Природная промежуточная чувствительность в отсутствие механизмов приобретенной резистентности.
- £ Почти все штаммы S. aureus резистентны к амоксициллину вследствие выработки пенициллиназ. Метициллин-резистентные штаммы золотистого стафилококка (МRSA) также устойчивы к амоксициллину.
- Фармакокинетика
- Всасывание
- Амоксициллин полностью диссоциирует в водном растворе при физиологическом значении рН. Амоксициллин быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. При приеме внутрь биодоступность амоксициллина составляет примерно 70 %, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmaх) - 1 -2 часа.
- Ниже приведены результаты фармакокинетических исследований, полученных при приеме амоксициллина по 250 мг 3 раза в сутки группами здоровых добровольцев натощак:
- C max Тmaх* AUC(0-24 ч) Т 1/2
- (мкг/мл) (ч) (мкг х ч/мл) (ч)
- 3,3±1,12 1,5 (1,0-2,0) 26,7±4,56 1,36±0,56
- *Значение медианы (диапазона)
- В диапазоне доз 250-3000 мг биодоступность изменяется линейно пропорционально дозе (измеренная по C max и AUC). Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасывание амоксициллина.
- Для выведения амоксициллина из циркуляции может использоваться гемодиализ.
- Распределение
- Около 18 % от общего количества амоксициллина, находящегося в плазме, связывается с белками плазмы. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг. После внутривенного введения амоксициллин обнаруживается в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой ткани, мышцах, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи и гное. Амоксициллин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
- Амоксициллин, как большинство пенициллинов, может обнаруживаться в грудном молоке. Амоксициллин проникает через плацентарный барьер.
- Биотрансформация
- Амоксициллин частично выводится с мочой в виде неактивной пенициллойной кислоты в количествах, эквивалентных 10-25 % от принятой дозы.
- Выведение
- В основном амоксициллин выводится через почки.
- Период полувыведения составляет в среднем 1 ч, а среднее значение общего клиренса составляет примерно 25 л/ч у здоровых лиц, принимавших участие в исследовании. Примерно 60-70 % амоксициллина выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 6 ч после приема однократной дозы 250 мг или 500 мг. Во многих исследованиях период выведения 50- 85 % амоксициллина с мочой составил 24 часа.
- Одновременный прием пробенецида замедляет выведение амоксициллина.
- Возраст
- Период полувыведения амоксициллина примерно одинаковый у детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет, у детей старшего возраста и у взрослых. Очень маленьким детям (включая недоношенных новорожденных) амоксициллин в течение первой недели жизни вводят не чаще двух раз в сутки, принимая во внимание незрелость почечного пути выведения. Поскольку у пожилых людей может наблюдаться снижение почечной функции, для данной категории пациентов необходимо с осторожностью подбирать дозу и периодически контролировать функцию почек.
- Пол
- После приема внутрь амоксициллина лицами мужского и женского пола, принимавшими участие исследованиях, не было выявлено существенного влияния пола на фармакокинетику амоксициллина.
- Нарушение функции почек
- Общий плазменный клиренс амоксициллина уменьшается пропорционально ухудшению почечной функции.
- Печеночная недостаточность
- Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с печеночной недостаточностью, также нужно производить периодический контроль за состоянием функции печени.