- Всасывание
- Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови - 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25 % и 9 % соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.
- Распределение
- Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь аторвастатина с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение концентрации аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.с. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
- Метаболизм
- Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % обусловлена активностью циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент печени CYP3A4 играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
- Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
- Выведение
- Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема препарата в моче обнаруживают менее 2 % от принятой дозы препарата.
- Фармакокинетика у особых групп пациентов
- Пожилые пациенты
- Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет) выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.
- Дети
- В 8-нсделыюм открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс- ЛПНП и Хс.
- Пациенты с недостаточностью функции почек
- Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности нс проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
- Пациенты с недостаточностью функции печени
- Концентрации аторвастатина значительно повышаются (Сmах примерно в 16 раз. AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В но шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").
- Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходите участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCOIBI С.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52 ПТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
- Препарат, дозировка
- Аторвастатин
- Доза (мг)
- Изменение AUC &
- Изменение Сmах &
- Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза
- 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней
- ^ 8,7
- ^ 10,7
- Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней
- 10 мг, однократно
- ^ 9,4
- ^ 8,6
- Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней
- 20 мг, однократно
- ^ 7,88
- ^ 10,6
- Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней
- 40 мг, однократно
- ^ 2,30
- ^ 2,66
- Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- ^ 5,9
- ^ 4,7
- Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней'
- 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- ^ 3,9
- ^ 4,3
- Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
- 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней
- ^ 4,4
- ^ 5,4
- Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- ^ 3,4
- ^ 2,25
- Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- 40 мг, однократно
- ^ 3,3
- ^ 20 %
- Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- ^ 2,53
- ^ 2,84
- Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- ^ 2,3
- ^ 4,04
- Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней
- ^ 0,74
- ^ 2,2
- Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*
- 40 мг, однократно
- ^ 0,37
- ^ 0,16
- Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней
- 40 мг, однократно
- ^ 0,51
- 0
- Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней
- 10 мг, однократно
- ^ 0,33
- ^ 0,38
- Амлодипин 10 мг, однократно
- 80 мг, однократно
- ^ 0,15
- v 0,12
- Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель
- 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель
- v 0,001
- v 0,11
- Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель
- 40 мг один раз в сутки, в течение 28 недель
- Не
- установлено
- v 0,26**
- Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней
- 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней
- v 0,33
- v 0,34
- Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней
- 10 мг, в течение 3 дней
- v 0,41
- v 0,01
- Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)"
- 40 мг, однократно
- ^ 0,30
- v 2,7
- Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)"
- 40 мг, однократно
- v 0,80
- v 0,40
- Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней
- 40 мг, однократно
- ^ 0,35
- v менее 1 %
- Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней
- 40 мг, однократно
- ^ 0,03
- ^ 0,02
- & коэффициент изменения [(1-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;
- * При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1.5 раз) и/или стах (до 0,71 раз);
- ** Образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;
- ' Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в исследовании отличаются от дозировок, используемых в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении вероятно выше, чем наблюдаемое в исследовании. В связи с этим, следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
- " Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить рифампицин и аторвастатин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
- Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
- Аторвастатин
- Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка
- Препарат/Доза (мг)
- Изменение
- AUC&
- Изменение
- Сmax&
- 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней
- Антипирин 600 мг, однократно
- ^ 0,03
- v0,11
- 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней
- Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней
- ^ 0,15
- ^ 0,20
- 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней
- Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев
- 100,0 норэтиндрон 1 мг
- 100,0 этинилэстрадиол 35 мкг
- ^ 0,28
- ^ 0,19
- ^ 0,23
- ^ 0,30
- 10 мг однократно
- Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней
- Не
- меняется
- Не меняется
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- v0,27
- v 0,18
- 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней
- Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней
- Не
- меняется
- Не меняется
- & коэффициент изменения [(1-В/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.