- Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира, включены в таблицу 3.
- Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир, являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения, анемия и тромбоцитопения.
- Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция «отслойка сетчатки», наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.
- Частоты возникновения нежелательных реакций, указанных в таблице 3, определены на основе анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.
- Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (? 1/10), частые (? 1/100 и < 1/10), нечастые (? 1/1000 и < 1/100), редкие
- (? 1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (< 1/10000).
- Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.
- Нежелательная лекарственная реакция
- Класс систем органов Частота
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта Очень часто
- Инфекции верхних дыхательных путей Очень часто
- Сепсис Часто
- Грипп Часто
- Инфекции мочевыводящих путей Часто
- Воспаление подкожно-жировой клетчатки Часто
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Нейтропения Очень часто
- Анемия Очень часто
- Тромбоцитопения Часто
- Лейкопения Часто
- Панцитопения Часто
- Нарушение функции костного мозга Нечасто
- Апластическая анемия Редко
- Агранулоцитоз** Редко
- Гранулоцитопения** Редко
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Гиперчувствительность Часто
- Анафилактическая реакция** Редко
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Снижение аппетита Очень часто
- Снижение массы тела Часто
- Нарушения психики
- Депрессия Часто
- Состояние спутанности сознания Часто
- Тревога Часто
- Возбуждение Нечасто
- Психотическое расстройство Нечасто
- Расстройства мышления Нечасто
- Галлюцинации Нечасто
- Нарушения со стороны нервной системы
- Головная боль Очень часто
- Бессонница Часто
- Периферическая нейропатия Часто
- Головокружение Часто
- Парестезия Часто
- Гипестезия Часто
- Судороги Часто
- Дисгевзия (нарушение вкуса) Часто
- Тремор Нечасто
- Нарушения со стороны органа зрения
- Ухудшение зрения Часто
- Отслойка сетчатки* Часто
- Плавающие помутнения стекловидного тела Часто
- Боль в глазах Часто
- Конъюнктивит Часто
- Отек макулы Часто
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
- Боль в ухе Часто
- Глухота Нечасто
- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
- Нарушения сердечного ритма Нечасто
- Понижение артериального давления Часто
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- Кашель Очень часто
- Одышка Очень часто
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Диарея Очень часто
- Тошнота Очень часто
- Рвота Очень часто
- Боль в животе Очень часто
- Диспепсия Часто
- Метеоризм Часто
- Боль в верхней части живота Часто
- Запор Часто
- Изъязвление слизистой оболочки полости рта Часто
- Дисфагия Часто
- Вздутие живота Часто
- Панкреатит Часто
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- Повышение активности щелочной фосфатазы в крови Часто
- Нарушение функции печени Часто
- Повышение активности аспартатаминотрансферазы Часто
- Повышение активности аланинаминотрансферазы Часто
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Дерматит Очень часто
- Ночная потливость Часто
- Зуд Часто
- Сыпь Часто
- Алопеция Часто
- Сухость кожи Нечасто
- Крапивница Нечасто
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Боль в спине Часто
- Миалгия Часто
- Артралгия Часто
- Мышечные спазмы Часто
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Нарушение функции почек Часто
- Снижение почечного клиренса креатинина Часто
- Повышение концентрации креатинина в крови Часто
- Почечная недостаточность Нечасто
- Гематурия Нечасто
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
- Мужское бесплодие Нечасто
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Лихорадка Очень часто
- Повышенная утомляемость Очень часто
- Боль Часто
- Озноб Часто
- Общее недомогание Часто
- Астения Часто
- Боль в груди Нечасто
- * Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.
- ** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Нейтропения
- Риск развития нейтропении, исходя из числа нейтрофилов, нельзя предсказать до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение
- 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел «Особые указания»).
- Тромбоцитопения
- У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (< 100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной иммуносупрессией вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом (см. раздел «Особые указания»). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.
- Влияние длительности терапии/показаний к применению на развитие нежелательных реакций
- Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16 %), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) до 100-го дня посттрансплантационного периода, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5 % и 3 %, соответственно. У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, частота развития тяжелой нейтропении составляла 10 %.
- У пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода, наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов.
- Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки.
- У пациентов, получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты развития лейкопении.
- Частота развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении была сходной у пациентов, получающих лечение до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
- Пациенты детского возраста
- Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.
- В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты развития инфекций.
- У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
- Врожденная ЦМВ-инфекция
- Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Имеются лишь ограниченные данные о применении валганцикловира у новорожденных и младенцев с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией, однако профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности валганцикловира/ганцикловира.
- Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38 % пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии, 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции, при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей физического развития (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при
- 6-недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях физического развития, таких как масса тела, рост, средняя окружность головы.
- Лабораторные показатели
- При продлении периода профилактического применения до 200 дней у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей не изменялась.
- Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми пациентами, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
- Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.
- Изменения лабораторных показателей Пациенты с
- ЦМВ-ретинитом Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода
- Валганцикловир
- (n=370) Валганцикловир
- (n=244) Ганцикловир перорально (n=126)
- % % %
- Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)
- < 500 16 5 3
- 500 - < 750 17 3 2
- 750 - < 1000 17 5 2
- Анемия (гемоглобин г/л)
- < 65 7 1 2
- 65 - < 80 10 5 7
- 80 - < 95 14 31 25
- Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)
- < 25000 3 0 2
- 25000 - < 50000 5 1 3
- 50000 - < 100000 21 18 21
- Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)
- > 2,5 2 14 21
- > 1,5-2,5 11 45 47
- Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей.
- Изменения лабораторных показателей Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов
- Лечение валганцикловиром до
- 100-го дня посттрансплантационного периода (n=63) Лечение валганцикловиром до
- 200-го дня посттрансплантационного периода (n=56)
- % %
- Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл)
- < 500 5 30
- 500 - < 750 8 7
- 750 - < 1000 5 11
- Анемия (гемоглобин г/л)
- < 65 0 0
- 65 - < 80 14 5
- 80 - < 95 38 29
- Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл)
- < 25000 0 0
- 25000 - < 50000 10 0
- 50000 - < 100000 3 4
- Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)
- > 2,5 2 5
- > 1,5-2,5 11 20
- Пострегистрационное применение
- При пострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профиль безопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.
- Передозировка
- Передозировка валганцикловира и внутривенно вводимого ганцикловира
- Предполагается, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).
- В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении, в том числе с летальным исходом. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько следующих нежелательных явлений:
- гематотоксичность: миелосупрессия, включая панцитопению, недостаточность костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению;
- гепатотоксичностъ: гепатит, нарушение функции печени;
- нефротоксичностъ: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
- желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
- нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
- Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).