- Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира. Все нежелательные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3.
- Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир. являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения. анемия и тромбоцитопения.
- Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция "отслойка сетчатки", наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций.
- Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функции почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации.
- Частоты возникновения нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основании анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основании данных пострегистрационного наблюдения.
- Для описания частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
- Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.
- Нежелательные лекарственные реакции
- Класс систем органов
- Частота
- Инфекционные и паразитарные заболевания
- Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта
- Очень часто
- Инфекции верхних дыхательных путей
- Очень часто
- Сепсис
- Часто
- Грипп
- Часто
- Инфекции мочевыводящих путей
- Часто
- Воспаление подкожно-жировой клетчатки
- Часто
- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
- Нейтропения
- Очень часто
- Анемия
- Очень часто
- Тромбоцитопения
- Часто
- Лейкопения
- Часто
- Панцитопения
- Часто
- Нарушение функции костного мозга
- Нечасто
- Апластическая анемия
- Редко
- Агранулоцитоз**
- Редко
- Гранулоцитопения**
- Редко
- Нарушения со стороны иммунной системы
- Гиперчувствительность
- Часто
- Анафилактическая реакция**
- Редко
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
- Снижение аппетита
- Очень часто
- Снижение массы тела
- Часто
- Нарушение психики
- Депрессия
- Часто
- Состояние спутанности сознания
- Часто
- Тревога
- Часто
- Возбуждение
- Нечасто
- Психотическое расстройство
- Нечасто
- Расстройство мышления
- Нечасто
- Галлюцинации
- Нечасто
- Нарушения со стороны нервной системы
- Головная боль
- Очень часто
- Бессонница
- Часто
- Периферическая нейропатия
- Часто
- Головокружение
- Часто
- Парестезия
- Часто
- Гипестезия
- Часто
- Судороги
- Часто
- Дисгевзия (нарушение вкуса)
- Часто
- Тремор
- Нечасто
- Нарушения со стороны органа зрения
- Ухудшение зрения
- Часто
- Отслойка сетчатки*
- Часто
- Плавающие помутнения стекловидного тела
- Часто
- Боль в глазах
- Часто
- Конъюнктивит
- Часто
- Отек макулы
- Часто
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
- Боль в ухе
- Часто
- Глухота
- Нечасто
- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
- Понижение артериального давления
- Часто
- Нарушения сердечного ритма
- Нечасто
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
- Кашель
- Очень часто
- Одышка
- Очень часто
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
- Диарея
- Очень часто
- Тошнота
- Очень часто
- Рвота
- Очень часто
- Боль в животе
- Очень часто
- Диспепсия
- Часто
- Метеоризм
- Часто
- Боль в верхней части живота
- Часто
- Запор
- Часто
- Изъязвление слизистой оболочки полости рта
- Часто
- Дисфагия
- Часто
- Вздутие живота
- Часто
- Панкреатит
- Часто
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
- Повышение активности щелочной фосфатазы в крови
- Часто
- Нарушение функции печени
- Часто
- Повышение активности аспартатаминотрансферазы
- Часто
- Повышение активности аланинаминотрансферазы
- Часто
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
- Дерматит
- Очень часто
- Ночная потливость
- Часто
- Зуд
- Часто
- Сыпь
- Часто
- Алопеция
- Часто
- Сухость кожи
- Нечасто
- Крапивница
- Нечасто
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
- Боль в спине
- Часто
- Миалгия
- Часто
- Артралгия
- Часто
- Мышечные спазмы
- Часто
- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
- Нарушение функции почек
- Часто
- Снижение почечного клиренса креатинина
- Часто
- Повышение концентрации креатинина в крови
- Часто
- Почечная недостаточность
- Нечасто
- Гематурия
- Нечасто
- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
- Мужское бесплодие
- Нечасто
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
- Лихорадка
- Очень часто
- Повышенная утомляемость
- Очень часто
- Боль
- Часто
- Озноб
- Часто
- Общее недомогание
- Часто
- Астения
- Часто
- Боль в груди
- Нечасто
- * Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.
- ** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.
- Описание отдельных нежелательных реакций
- Нейтропения
- Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начата лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы.
- Тромбоцитопения
- У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.
- Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакций
- Тяжелая нейтропения (АЧН<500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдаюсь более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.
- У пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.
- Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода.
- Пациенты детского возраста
- Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.
- У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.
- Врожденная ЦМВ-инфекция
- Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, представляют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира.
- Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отменена терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6- недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средняя окружность головы.
- Лабораторные показатели
- При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.
- Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.
- Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.
- Изменения лабораторных показателей
- Пациенты с ЦМВ- ретинитом
- Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода
- Валганцикловир (N=370)
- Валганцикловир (N=244)
- Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126)
- %
- %
- %
- Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))
- <500
- 16
- 5
- 3
- 500 - <750
- 17
- 3
- 2
- 750 - <1000
- 17
- 5
- 2
- Анемия (гемоглобин (г/л))
- <65
- 7
- 1
- 2
- 65 - <80
- 10
- 5
- 7
- 80 - <95
- 14
- 31
- 25
- Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))
- <25000
- 3
- 0
- 2
- 25000 - <50000
- 5
- 1
- 3
- 50000 -<100000
- 21
- 18
- 21
- Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)
- >2,5
- 2
- 14
- 21
- >1,5-2,5
- 11
- 45
- 47
- Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей
- Изменения лабораторных показателей
- Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов
- Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63)
- Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (N=56)
- %
- %
- Нейтропения (АЧН (клеток/мкл))
- <500
- 5
- 30
- 500 -<750
- 8
- 7
- 750 -<1000
- 5
- 11
- Анемия (гемоглобин (г/л))
- <65
- 0
- 0
- 65 -<80
- 14
- 5
- 80 -<95
- 38
- 29
- Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл))
- <25000
- 0
- 0
- 25000 - <50000
- 10
- 0
- 50000 -<100000
- 3
- 4
- Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)
- >2,5
- 2
- 5
- >1,5-2,5
- 11
- 20
- Пострегистрационное применение
- Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира/валганцикловира.