Эстролет 2,5 мг 30 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимость принять как можно раньше, если время приема следующей дозы практически наступило, забытую дозу следует пропустить и последую-щие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, т.к. превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных нежелательных реакций летрозола.

Рекомендуемая доза препарата Эстролет® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, дли-тельно.

В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продол-жать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет).

У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом Эстролет® следует продолжать в течение 4 – 8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить с последующим хирургическим лечением или рассмотреть вопрос о другом виде лечения.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Эстролет® не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Эстролет® не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении летрозола у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата Эстролет® у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы пре-парата Эстролет® не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креати-нина <10 мл/мин недостаточно.

Препарат Эстролет® показан для применения у взрослых с 18 лет при:

• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепто-ры к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;

• ранних стадиях инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в каче-стве продленной адъювантной терапии;

• распространенных гормонозависимых формах рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);

• распространенных формах рака молочной железы при развитии рецидива или про-грессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами;

• гормонозависимом HER-2 негативного рака молочной железы у женщин в постмено-паузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: летрозол – 2,5 мг

Вспомогательные вещества: алюмометасиликат магния – 10 мг, кроскармеллоза натрия – 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 3,0 мг, магния стеарат – 0,5 мг;

лактоза/кросповидон/повидон – 81,0 мг, в пересчете на компоненты: лактозы моногидрат – 75,3 мг, кросповидон – 2,84 мг, повидон К30 – 2,84 мг.

Пленочная оболочка желтого цвета: (спирт поливиниловый – 40,0 %, тальк – 14,8 %, макрогол 3350 – 20,2 %, титана диоксид – 21,65 %, краситель железа оксид желтый – 3,35 %).

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препа-рата;

• гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу;

• беременность, период грудного вскармливания;

• возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эстролет® у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Эстролет® у таких пациенток следует тща-тельно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по клас-сификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полу-выведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории.

Влияние на костную ткань

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. раздел «Побочное действие»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата Эстролет®.

Тендинит и разрыв сухожилий

Могут возникнуть тендинит и разрывы сухожилий (см. раздел «Побочное действие»). Тщательное наблюдение за пациентами и соответствующее лечение (например, иммоби-лизация) должны быть предприняты для пораженного сухожилия.

Гормональный статус

У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом Эстролет® следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ гормонов и/или эстрадиола. При-менение препарата возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом.

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Эстролет® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими лекарственными средствами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие ле-трозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 0,012 ммоль (23 мг) натрия на 2,5 мг, то есть, по сути, не содержит натрия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг - 30 штук вместе с инструкцией по применению в упаковке.

Резюме данных по безопасности В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость летрозола, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным ра-ком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (НР) отмечены примерно у одной трети пациенток, получавших летрозол при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювант-ной терапии, примерно у 81 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших тамоксифен), 87 – 88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и при-мерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъ-ювантную терапию (HP отмечены как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших плацебо, с медианой продолжительности терапии 60 ме-сяцев). В целом зарегистрированные HP носили слабо или умеренно выраженный харак-тер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов. Наиболее часто встречающимися HP в клинических исследованиях были: приступооб-разные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие HP могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавле-ния синтеза эстрогенов (например, приступообразные ощущения жара («приливы»), ало-пеция, влагалищное кровотечение). Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основ-ным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена в соответ-ствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10000 и <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Инфекции и инвазии Нечасто: инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто: боль в области опухоли*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактические реакции. Нарушения метаболизма и питания Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: снижение аппетита, повышение аппетита. Психические нарушения Часто: депрессия. Нечасто: тревожность (включая нервозность), раздражительность. Нарушение со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение, вертиго. Нечасто: сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выяв-ленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии; стенокардию, требующую хи-рургического вмешательства; инфаркт миокарда; ишемию миокарда). Нарушения со стороны сосудов Очень часто: приступообразные ощущения жара («приливы»). Часто: повышение артериального давления. Нечасто: тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: одышка, кашель. Желудочно-кишечные нарушения Часто: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе. Нечасто: стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желту-ха. Очень редко: гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: гипергидроз. Часто: алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулез-ную, псориатическую и везикулярную сыпь). Нечасто: кожный зуд, крапивница. Частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпи-дермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экс-судативная эритема). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине. Нечасто: тендинит, включая теносиновит. Редко: разрыв сухожилия. Частота неизвестна: синдром «щелкающего» пальца. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: поллакиурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: вагинальное кровотечение. Нечасто: выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных желе-зах. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания). Часто: периферические отеки, боль в грудной клетке. Нечасто: генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Лабораторные и инструментальные данные Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения процедур Часто: падение (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных реакций, таких как головокружение и вертиго). *-нежелательные реакции, выявленные в метастатическом периоде. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения со стороны сердца Дополнительно к вышеперечисленным НР при адъювантной терапии летрозолом и та-моксифеном соответственно отмечены следующие НР (медиана продолжительности те-рапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,1 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %). При продленной адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапи-ей плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НР: стенокардия, тре-бующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статисти-чески значимой разницей (1,5 % и 0,8 %). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с паци-ентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 % соответственно. Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

противоопухолевые гормональные препараты и антагонисты гормонов; антагонисты гормонов и родственные соединения; ингибиторы ароматазы

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные средства, воздействующие на данные изофер-менты. Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т.к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении летрозола в стандартной клинической ситуации.

Лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворот-ке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми явля-ются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 – метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приме-нении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные средства, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изоферментов CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты на основе травы зверобоя продырявленного) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сутки приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен.

Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых ле-карственных средств

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и умеренно изофер-мент CYP2С19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо со-блюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимуществен-но от изоферментов CYP2С19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2А6 с узким терапевтическим индексом неизвестны.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифиче-ским ингибитором изоферментов CYP2С19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2С9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применя-емый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Некоторые нежелательные реакции летрозола, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов де-ятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомотор-ных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транс-портными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных реак-ций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Применение препарата Эстролет в период беременности противопоказано.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в пе-рименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информиро-вать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постмено-паузального гормонального статуса.

Фармакологическим следствием применения летрозола является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуциро-вать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления бе-ременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток.

Применение препарата Эстролет® в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения летрозола в пе-риод грудного вскармливания.

Механизм действия

Элиминация эстроген-стимулирующих эффектов является основным фактором для до-стижения опухолевого ответа в случае, когда рост опухолевых тканей зависит от присут-ствия эстрогенов. В постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под влиянием фермента ароматазы, под воздействием которого происходит превращение андрогенов, синтезируемых надпочечниками, в первую очередь, андростендиона и тестостерона, в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Таким образом, подавление синтеза эстрогена в перифери-ческих тканях и в ткани злокачественных новообразований может достигаться путем ин-гибирования фермента ароматазы.

Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы, оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов во всех тканях.

Фармакодинамика

У здоровых женщин в постменопаузе при однократном приеме летрозола однократно в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг отмечено уменьшение концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75 – 78 % и 78 % от исходного уровня соответственно. Максималь-ный эффект отмечается через 48 – 72 часа.

У пациентов с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75 – 95 % от исходного уровня. При применении летрозола в дозе 0,5 мг и выше показатели концентрации эстрона и эст-рона сульфата остаются ниже определяемого порога при использовании большинства ме-тодов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы. Не отмечалось нарушения выработки стероидных гормонов надпочечников. При применении летрозола у пациен-ток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых из-менений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и аденокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови или ак-тивности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

После однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации ан-дростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1 – 5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приво-дит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щито-видной железы (изменений концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

от 2℃ до 25℃

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, средняя био-доступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость всасыва-ния. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Тmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л – при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови – время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимуще-ственно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на неизмененное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределе-ния в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг.

Биотрансформация

Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 c образованием фармакологически неактивного кар-бинолового метаболита (CLm= 2,1 л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2±7,6 % радиоактивности обнаружено в моче и 3,8±0,9 % в фекалиях. Как минимум 75 % радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9 % – на до-лю двух неустановленных метаболитов и около 6 % – на долю неизмененного вещества.

Элиминация

Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 – 4 дней. Равно-весная концентрация достигается в течение 2 – 6 недель ежедневного приема летрозола в суточной дозе 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежеднев-ном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, т.к. концентрация в плазме крови в равновесном со-стоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5 – 2 раза превышает таковую после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг). Поскольку кон-центрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола.

Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг).

После однократного приема летрозола внутрь в дозе 30 мг наблюдалось незначительное дозопропорциональное увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несораз-мерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме летрозола в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превыше-ние дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов мета-болического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1 – 2 месяца после приема в различных дозах.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследованиях у добровольцев женского пола в постменопаузе c нарушениями функ-ции почек различной степени тяжести (суточный клиренс креатинина 9 – 116 мл/мин) по-сле однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фарма-кокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказан-ного не требуется коррекции дозы летрозола у пациенток с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина >10 мл/мин).

Данные о применении летрозола у пациенток с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушениями функции печени

В схожем исследовании у пациенток с нарушениями функции печени различной степени тяжести и у добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC на 37 % превышали дан-ный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зареги-стрированных у участников без нарушений функции печени. В исследовании у пациен-ток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и периода полувыведения (Т1/2) на 95 % и 187 %, соответственно, относительно здоровых добровольцев. Таким обра-зом, при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести у пациенток с раком мо-лочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учиты-вая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5 – 10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушений функции печени тяжелой степени тя-жести не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории.

По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушений функции почек (расчетный клиренс креатинина 20 – 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом. Какие-либо специ-фические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.