Фавирокс 500 мг 21 шт. таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Препарат следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Лечение препаратом следует начинать как можно раньше, сразу после появления первых симптомов заболеваний (покалывание, зуд и жжение).

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес), включая офтальмогерпес у иммунокомпетентных пациентов:

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес), у иммунокомпрометированных пациентов:

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Инфекция, вызванная HSV (лабиальный или генитальный герпес), у иммунокомпетентных пациентов:

-При первом эпизоде генитальном герпесе рекомендуемая доза составляет 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней;

-При рецидивах генитального герпеса назначают 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или 500 мг однократно с последующим применением 3 доз по 250 мг каждые 12 ч.

-При рецидивах лабиального герпеса - 1500 мг однократно в течение 1 дня или 750 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня.

Инфекция, вызванная HSV (оролабиальный или генитальный герпес), у иммунокомпрометированных пациентов:

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Для профилактики обострений генитального герпеса (супрессивная терапия) применяют 250 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания. Рекомендуется периодическая оценка возможных изменений течения заболевания через 12 мес. У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Пациенты в возрасте ≥65 лет.

У пожилых пациентов с нормальной почечной функцией коррекция режима дозирования фамцикловира не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек отмечается уменьшение клиренса пенцикловира. Рекомендации по коррекции режима дозирования у иммунокомпетентных пациентов с нарушением функции почек в зависимости от клиренса креатинина представлены в таблице 1.

Рекомендации по коррекции режима дозирования у иммунокомпрометированных пациентов с нарушением функции почек в зависимости от клиренса креатинина представлена в таблице 2.

Таблица 1. Коррекция режима дозирования у иммунокомпетентных пациентов с нарушением функции почек

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес)

Режим дозирования Клиренс креатинина Скорректированный режим дозирования

500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней ≥60 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней

40-59 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней

20-39 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

<20 250 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг после каждого сеанса диализа в течение 7 дней

Инфекция, вызванная HSV

Генитальный герпес, первый эпизод

250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней ≥40 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней

20-39 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней

<20 250 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг после каждого сеанса диализа в течение 5 дней

При рецидивах генитального герпеса

1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня ≥60 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня

40-59 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня

20-39 500 мг однократно

<20 250 мг однократно

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг однократно после сеанса диализа

125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней ≥20 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней

<20 125 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 125 мг после каждого сеанса диализа в течение 5 дней

500 мг однократно с последующим применением 3 доз по 250 мг каждые 12 ч ≥40 500 мг однократно с последующим применением 3 доз по 250 мг каждые 12 ч

20-39 250 мг однократно с последующим применением 3 доз по 250 мг каждые 12 ч

<20 250 мг однократно с последующим применением 250 мг на следующие сутки

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг однократно после сеанса диализа

Для профилактики обострений генитального герпеса (супрессивная терапия)

250 мг 2 раза в сутки ≥40 250 мг 2 раза в сутки

20-39 125 мг 2 раза в сутки

<20 125 мг 1 раз в сутки

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 125 мг после каждого сеанса диализа

Лабиальный герпес

1500 мг однократно ≥60 1500 мг однократно

40-59 750 мг однократно

20-39 500 мг однократно

<20 250 мг однократно

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг однократно после сеанса диализа

750 мг 2 раза в сутки ≥60 750 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня

40-59 750 мг однократно

20-39 500 мг однократно

<20 250 мг однократно

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг однократно после сеанса диализа

Таблица 2. Коррекция режима дозирования у иммунокомпрометированных пациентов с нарушением функции почек

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес)

Режим дозирования Клиренс креатинина Скорректированный режим дозирования

500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней ≥60 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней

40-59 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней

20-39 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней

<20 250 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг после каждого сеанса диализа в течение 10 дней

Инфекция, вызванная HSV (оролабиальный или генитальный герпес)

500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней ≥40 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней

20-39 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

<20 250 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа 250 мг после каждого сеанса диализа в течение 7 дней

Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе, или получающие процедуру гемодиализа.

Поскольку после проведения 4-часового гемодиализа концентрация пенцикловира в плазме снижается на 75%, фамцикловир следует принимать непосредственно после процедуры гемодиализа. Рекомендуемая схема коррекции дозы описана в таблицах 1 и 2.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени нет.

Пациенты негроидной расы.

Эффективность однодневного приема фамцикловира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки для лечения рецидива генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов негроидной расы не превышала таковую для плацебо. Клиническая значимость режимов дозирования препарата для лечения как рецидивов генитального герпеса (в течение 2 или 5 дней), так и других инфекционных поражений, вызванных VZV и HSV, неизвестна.

• Опоясывающий герпес (инфекция, вызванная VZV):

-для лечения опоясывающего герпеса, включая офтальмогерпес у иммунокомпетентных пациентов;

-для лечения опоясывающего герпеса у иммунокомпрометированных пациентов.

• Генитальный герпес (инфекция, вызванная HSV):

-лечение первого эпизода и рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов;

-лечение рецидивов генитального герпеса у иммунокомпрометированных пациентов;

-для профилактики обострений генитального герпеса (супрессивная терапия) у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов.

• Лабиальный герпес (инфекция, вызванная HSV):

-лечение рецидивов лабиального герпеса у иммунокомпетентных пациентов;

-лечение рецидивов оролабиального герпеса иммунокомпрометированных пациентов.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 500 мг содержит:

действующее вещество: фамцикловир - 500,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 74,80 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 44,00 мг, кроскармеллоза натрия - 40,80 мг, натрия лаурилсульфат - 6,80 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 6,80 мг, стеариновая кислота - 6,80 мг;

пленочное покрытие: Опадрай белый OY-S-28924 (гипромеллоза-5сР - 7,48 мг, титана диоксид - 4,08 мг, гипромеллоза-15сР - 2,48 мг, макрогол-4000 - 1,48 мг, макрогол-6000 - 1,48 мг) - 17,00 мг

• Повышенная чувствительность к фамцикловиру или любому из компонентов препарата. Повышенная чувствительность к пенцикловиру.

• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у пациентов данной возрастной категории.

• Нарушение функции печени тяжелой степени в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у пациентов данной категории.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с нарушением функции почек, для которых может потребоваться коррекция режима дозирования.

Специальных предосторожностей у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В исследованиях у животных эмбриотоксического и тератогенного действия фамцикловира и пенцикловира не выявлено. В исследованиях при применении фамцикловира внутрь отмечалось выделение пенцикловира с молоком лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли пенцикловир с грудным молоком у человека.

Однако поскольку данных по безопасности применения фамцикловира у беременных и кормящих женщин недостаточно, его применение при беременности и в период грудного вскармливания возможно, только если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Нет данных, требующих специальных рекомендаций для пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Фамцикловир не оказывает выраженного эффекта на спермограмму, морфологию или подвижность сперматозоидов человека. Снижение фертильности было отмечено в экспериментальной модели у крыс мужского пола, получавших фамцикловир в дозе 500 мг/кг массы тела, у крыс женского пола выраженного снижения фертильности не отмечено.

Лечение следует начинать сразу после установления диагноза.

Генитальный герпес - заболевание, передающееся половым путем. Во время рецидивов риск заражение увеличивается. При наличии клинических проявлений заболевания даже в случае начала противовирусного лечения пациенты должны избегать половых контактов.

Во время супрессивной терапии противовирусными средствами частота выделения вируса заметно уменьшается, но, тем не менее, риск передачи инфекции сохраняется. В связи с вышесказанным, при лечении препаратом в этот период следует соблюдать правила безопасного полового поведения.

Влияние на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами

Не ожидается влияния препарата Фавирокс на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами, однако пациентам, у которых на фоне применения препарата Фавирокс возникает головокружение, сонливость, спутанность сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления автотранспортом и/или работы с механизмами в период применения препарата.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг - 21 штука с инструкцией по применению в картонной пачке.

В клинических исследованиях показана хорошая переносимость фамцикловира, в т.ч. у пациентов со сниженным иммунитетом. Сообщалось о случаях головной боли и тошноты, однако эти явления были слабо или умеренно выражены и отмечались с такой же частотой у пациентов, получавших плацебо. Остальные нежелательные явления (НЯ) были выявлены в клинической практике при применении препарата в пострегистрационном периоде. НЯ, о которых сообщалось в ходе клинических исследований у больных со сниженным иммунитетом, совпадали с теми, которые отмечались у пациентов с нормальным иммунитетом. Для оценки частоты развития нежелательных реакций использованы критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения; Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания (преимущественно у пожилых пациентов); редко - галлюцинации; Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, нечасто - сонливость (преимущественно у пожилых пациентов), частота неизвестна - судороги*; Нарушения со стороны сердца: редко - ощущение «сердцебиения»; Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея; Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - холестатическая желтуха; Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок*, анафилактическая реакция*; Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек (отеки лица, век, периорбитальной области, глотки), крапивница; частота неизвестна - тяжелые кожные реакции* (в т.ч. многоформная экссудативная эритема, синдром Стивена - Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), аллергический васкулит). Лабораторные и инструментальные данные: часто - нарушение показателей функции печени

• • НЯ, не отмечавшиеся в ходе клинических исследований, выявленные в пост-маркетинговых наблюдениях, а также описанные в литературе. Поскольку информация о данных НЯ получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано «частота неизвестна» Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

противовирусное средство

Одновременное применение с пробенецидом может привести к повышению концентрации пенцикловира в плазме крови. Для предупреждения развития токсических реакций следует наблюдать за пациентами, получающими препарат Фавирокс в дозе 500 мг одновременно с пробенецидом, учитывая возможность уменьшения дозы фамцикловира.

Не отмечалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира при его однократном применении (в дозе 500 мг) сразу после приема антацидных препаратов (магния и алюминия гидроксид) или у пациентов, получавших до этого лечение аллопуринолом, циметидином, теофиллином, зидовудином, прометазином (многократный прием). При однократном приеме фамцикловира (в дозе 500 мг) вместе с эмтрицитабином или зидовудином не было выявлено изменений фармакокинетических параметров пенцикловира, зидовудина, метаболита зидовудина (зидовудина глюкуронид) и эмтрицитабина.

При однократном и многократном применении фамцикловира (в дозе 500 мг 3 раза в сутки) вместе с дигоксином не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров пенцикловира и дигоксина.

Учитывая, что превращение неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира (образующегося при дезацетилировании фамцикловира) в пенцикловир катализируется ферментом альдегидоксидазой, возможно развитие лекарственного взаимодействия при применении препарата Фавирокс вместе с препаратами, метаболизирующимися при участии данного фермента или ингибирующих его активность.

При применении фамцикловира вместе с циметидином и прометазином, являющимися ингибиторами альдегидоксидазы in vitro, не было выявлено нарушения образования пенцикловира из фамцикловира. Однако при приеме фамцикловира вместе с мощным ингибитором альдегидоксидазы in vitro, ралоксифеном, возможно нарушение образования пенцикловира из фамцикловира, и как следствие, снижение эффективности фамцикловира. Необходимо оценивать клиническую эффективность противовирусной терапии при одновременном приминении с ралоксифеном.

Учитывая, что фамцикловир является слабым ингибитором альдегидроксидазы in vitro, возможно его влияние на фармакокинетические параметры препаратов, метаболизирующихся при участии этого фермента.

В экспериментальных исследованиях фамцикловир не оказал индуцирующего влияния на систему цитохрома Р450 и не ингибировал фермент CYP3A4.

После приема внутрь фамцикловир быстро превращается в пенцикловир, обладающий активностью в отношении вирусов герпеса человека, включая вирус Varicella Zoster (VZV) и Herpex Simplex (HSV) 1 и 2 типов, а также вирусов Эпштейна-Барр и цитомегаловируса.

Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной темидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который в свою очередь переходит в трифосфат. Пенцикловира трифосфат подавляет репликацию вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты).

Период внутриклеточного полувыведения пенцикловира трифосфата для культуры клеток, инфицированных HSV 1 составляет 10 часов, HSV 2 - 20 часов; VZV - 7 часов.

Концентрация пенцикловира трифосфата в неинфицированных клетках не превышает минимальную определяемую, поэтому в терапевтических концентрациях пенцикловир не оказывает влияния на неинфицированные клетки.

Как и для ацикловира, резистентность к пенцикловиру чаще всего ассоциирована с мутациями в гене вирусной тимидинкиназы, приводящими к дефициту или нарушению субстрат специфичности фермента. Существенно реже встречаются изменения в ДНК-полимеразном гене.

Применение фамцикловира для лечения опоясывающего герпеса (вызванного VZV) у иммунокомпетентных пациентов и пациентов со сниженным иммунитетом отмечается ускорение заживления кожи и слизистых. Фамцикловир эффективен при лечении различных проявлений офтальмогерпеса, вызванного VZV. Фамцикловир существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим герпесом.

Однодневное лечение фамцикловиром иммунокомпетентных пациентов в дозе 1500 мг 1 раз в сутки или 750 мг 2 раза в сутки способствует быстрому разрешению проявлений рецидивирующего лабиального герпеса (вызванного HSV).

Применение препарата у иммунокомпетентных пациентов в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня, 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней ускоряет заживление кожи и слизистых при рецидиве генитального герпеса (вызванного HSV).

Фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней эффективен при лечении различных проявлений опоясывающего герпеса у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). У ВИЧ инфицированных пациентов препарат в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней ускоряет заживление кожи и слизистых при рецидиве генитального герпеса, а также уменьшает число дней выделения HSV (как с клиническими проявлениями, так и без них). Применение фамцикловира у пациентов со сниженным иммунитетом, обусловленным иными причинами, не изучалось.

Эффективность однодневного приема фамцикловира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки для лечения рецидивирующего генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов негроидной расы не превышала таковую для плацебо. Профиль безопасности однодневного приема препарата в дозе 1000 мг 2 раза в сутки у данной категории пациентов был сходным с установленным ранее.

от 2℃ до 25℃

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с рисками на обеих сторонах таблетки.

Абсорбция

Фамцикловир является пролекарством. После приема внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается и быстро превращается в фармакологически активный метаболит - пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после приема фамцикловира внутрь составляет 77%. Повышение концентрации пенцикловира в плазме происходит пропорционально увеличению однократной дозы фамцикловира в диапазоне 125-1000 мг. По данным исследования максимальная концентрация (Сmax) пенцикловира в плазме крови после приема внутрь 125 мг, 250 мг или 500 мг фамцикловира достигается в среднем через 45 минут и составляет в среднем 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 3,3 мкг/мл, соответственно. Другое исследование демонстрирует максимальную концентрацию (Сmax) пенцикловира после приема внутрь 250 мг, 500 мг или 1000 мг фамцикловира в значениях 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл и 5,8 мкг/мл, соответственно.

Системная биодоступность (площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)) пенцикловира не зависит от времени приема пищи.

AUC пенцикловира при однократном приеме фамцикловира и при разделении суточной дозы препарата на два или три приема совпадают, что свидетельствует об отсутствии кумуляции пенцикловира при повторных применениях фамцикловира.

Метаболизм

После приема внутрь фамцикловир быстро и полностью превращается в фармакологически активный метаболит - пенцикловир.

Распределение

Связывание с белками плазмы пенцикловира и его 6-дезокси- предшественника составляет менее 20%.

Выведение

Фамцикловир выводится в основном в форме пенцикловира и его 6-дезокси- предшественника, которые экскретируются через почки в неизменном виде; фамцикловир в моче не обнаруживается. Период полувыведения (Т1/2) пенцикловира из плазмы в конечной фазе после приема однократной и повторных доз составляет около 2 часов.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с инфекцией, вызванной VZV

У пациентов с неосложненной инфекцией, вызванной VZV, не выявляется значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира (Т1/2 пенцикловира из плазмы в конечной фазе после приема однократной и повторных доз фамцикловира составляет 2,8 и 2,7 часа, соответственно).

Пациенты с нарушениями функции почек

После приема однократной и повторных доз фамцикловира отмечается линейная зависимость между снижением плазменного клиренса, почечного клиренса, скорости выделения пенцикловира из плазмы крови и степенью нарушения функции почек. Фармакокинетические особенности применения препарата у пациентов с тяжелыми (декомпенсированными) нарушениями функции почек не изучалась.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести не наблюдается увеличение значения AUC пенцикловира. Фармакокинетика пенцикловира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени не изучалась. Превращение фамцикловира в активный метаболит пенцикловир у данной группы пациентов может быть нарушено, что приводит к понижению концентрации пенцикловира в плазме и, как следствие, снижению эффективности фамцикловира.

Пациенты в возрасте >65 лет

У пациентов в возрасте от 65 до 79 лет отмечается повышение среднего значения AUC пенцикловира приблизительно на 40% и снижение его почечного клиренса приблизительно на 20% по сравнению с лицами моложе 65 лет. Данные фармакокинетические особенности пенцикловира могут быть частично обусловлены возрастными изменениями почечной функции у пациентов старше 65 лет. Не требуется коррекции дозы у пациентов данной возрастной группы при отсутствии нарушения функции почек.

Пол

Пол пациента не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры препарата (незначительные различия в клиренсе пенцикловира у мужчин и женщин). Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от пола

Расовая принадлежность

При применении фамцикловира (однократный или многократный прием в дозе 500 мг 1, 2 или 3 раза в сутки) фармакокинетические параметры препарата у здоровых добровольцев негроидной расы и пациентов негроидной расы с нарушениями функции почек или печени не отличались от таковых у лиц европеоидной расы.

Имеются ограниченные данные о передозировке фамцикловиром.

Описаны случаи передозировки фамцикловира (10,5 г) не сопровождались клиническими проявлениями.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. При несоблюдении рекомендаций по уменьшению дозы фамцикловира с учетом функции почек у пациентов с заболеваниями почек редко отмечались случаи острой почечной недостаточности. Пенцикловир, являющийся активным метаболитом фамцикловира, выводится при гемодиализе. Концентрации пенцикловира в плазме снижаются на 75% после проведения гемодиализа в течение 4 ч.